[發明專利]一種克林霉素磷酸酯的合成方法

無效

• 申請號: 201010165888.6
• 申請日: 2010-05-05
• 公開（公告）號: CN101830946A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 李靜仁
• 申請（專利權）人: 南陽普康藥業有限公司;李靜仁
• 主分類號: C07H15/16
• 分類號: C07H15/16;C07H1/02;C07H1/06
• 代理公司: 南陽市智博維創專利事務所 41115
• 代理人: 楊士鈞

1.一種克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于是由以下步驟實現的：

①、縮酮保護反應：將丙酮、鹽酸克林霉素醇化物、三氯氧磷按重量比2.8～3.4∶1.0∶1.6～2.0分別加入到磷酰化反應器內，并降溫-2.0～2.0℃下反應4.5～5小時，得丙叉克林霉素；

②、磷酰化反應：再分別按照順序將三氯氧磷、超強親核酯化作用的催化劑、吡啶、三乙胺按重量比0.5～0.7∶0.04～0.08∶0.6～0.8∶0.4～0.6也加入到反應器內，溫度在-2.5～2.5℃下反應5.0～5.5小時，得丙叉克林霉素磷酰化化合物；

③、水解反應：在水解反應器內，加15～20BV純化水，降溫0～5.0℃，攪拌，再將上述反應液，抽入反應器，抽畢，溫度35～45℃下反應1.0～2.0小時，得水解液；

④、稀釋：在水解反應器中，加入15～20BV純化水稀釋料液，混合均勻，待吸附；

⑤、吸附、水洗：樹脂柱吸附，吸附流量3～5BV，吸附完畢后，用6～8BV純化水水洗，水洗流量1～2BV，以流出廢液pH4.5～6.0止，待解吸；

⑥、解吸：水洗完畢后，用30～50BV甲醇對其解吸，流量為4～6BV。流出液含甲醇含量達20～30％時，收集，得解吸液；

⑦、濃縮：將解吸液抽至濃縮反應器，在60～70℃減壓濃縮，至呈糊狀時，視濃縮結束，得濃縮液；

⑧、粗結晶：在濃縮反應器中，將4.0～5.0BV乙醇加入濃縮液中，攪拌，降溫至38～42℃，晶體析出，再降溫至0～5℃，養晶10～12h，抽濾，至干，得粗結晶；

⑨、精制脫色、烘干：將粗粉重量的0.8～1.1BV純化水和6～8BV乙醇抽入化料器內，加熱60～70℃，攪拌，溶解后，加濕粉重量的0.03～0.05BV活性炭脫色，保溫過濾，壓入粗結器，攪拌，降溫-5.0～5.0℃，結晶，并養晶10～12h，抽濾，干燥，烘干4～5h，得成品。

2.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟①中的1.0～1.4份的三氯氧磷加入時，應緩慢滴加，滴加過程溫度控制-2.0～2.0℃為準。

3.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟②中的所選的新的超強親核酯化作用的催化劑應優選4-二甲胺基吡啶。

4.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟②中的磷酰化催化劑引入了4-二甲胺基吡啶，且三乙胺替代部分吡啶，大大降低了成本及雜質含量；所加的三氯氧磷、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、吡啶，應確保溫度在-2.5～2.5℃下進行反應。

5.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟③或⑤中的料液內丙酮回收，在水解后料液中回收或在吸附后的廢液中回收。

6.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟⑥或⑦中的其水解液或稀釋液不調pH，直接上柱吸附。

7.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟⑧或⑨中的結晶屬兩次變溫結晶法，提高產品的色級、含量、溶解度，并降低了相關物質的含量。

8.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟⑨中的結晶廢液經回收溶媒后的母液，套用上柱吸附或集中單獨處理。