[發(fā)明專利]一種頭孢克肟化合物及其新制法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010164694.4
• 申請(qǐng)日: 2010-05-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101812075A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝志艷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 郝志艷
• 主分類號(hào): C07D501/22
• 分類號(hào): C07D501/22;C07D501/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢克肟化合物及其新制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢克肟，其化學(xué)名稱為：(6R，7R)-7[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧 甲氧氨基亞胺)乙酰胺基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯 -2-羧酸三水化合物，分子式：C₁₆H₁₅N₅O₇S₂·3H₂O，分子量：507.50，結(jié)構(gòu)式為：

頭孢克肟為第三代口服頭孢菌素，抗菌譜廣，對(duì)化膿性鏈球菌、肺炎球菌、 無(wú)乳鏈球菌、淋球菌、流感桿菌、摩拉卡他菌及大腸桿菌、肺炎桿菌等多數(shù)腸 桿菌科細(xì)菌具有良好抗菌活性，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，與青霉素結(jié)合蛋白3、 1a和1b有高度親和力，使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻，細(xì)菌迅速溶解、死亡。臨床 上多用于治療敏感菌所致的咽炎、扁桃體炎、急性支氣管炎和慢性支氣管炎急 性發(fā)作、中耳炎、尿路感染、單純性淋病(宮頸炎或尿道炎)等。

目前，文獻(xiàn)報(bào)道的頭孢克肟的制備方法主要如下：

1、制備頭孢克肟中間體7-AVCA：采用GCLE為原料，GCLE首先在二氯甲烷 中與碘化鈉和三苯基膦反應(yīng)得到膦葉立德，然后在甲醛存在形成烯鍵，所得產(chǎn) 物在苯酚存在下進(jìn)行水解，脫去羧基上的保護(hù)基團(tuán)對(duì)甲氧基芐醇，然后在有機(jī) 溶劑存在下用三氟乙酸等試劑進(jìn)行胺基上的保護(hù)基團(tuán)的脫去得到頭孢克肟中間 體7-AVCA。

2、頭孢克肟甲酯制備：采用四氫呋喃和水作為酰化溶劑，通過(guò)7-AVCA(頭 孢母核)與MICA(頭孢克肟側(cè)鏈酸甲酯)在三乙胺存在下進(jìn)行酰化反應(yīng)制備MFCEF (頭孢克肟甲酯)。

3、頭孢克肟制備：將制備的MFCEF水溶液(頭孢克肟甲酯)通過(guò)乙酸乙酯 萃取，水層可用10％稀硫酸結(jié)晶出MFCEF(頭孢克肟甲酯)或不用結(jié)晶出MFCEF (頭孢克肟甲酯)，在氫氧化鈉水溶液存在下進(jìn)行水解得到頭孢克肟粗品，在丙 酮存在下結(jié)晶得到頭孢克肟。

中國(guó)專利CN101319246A公開(kāi)了一種頭孢克肟的制備方法，包括了上述三個(gè) 制備步驟，并在一定環(huán)節(jié)上進(jìn)行了改進(jìn)。

中國(guó)專利CN101016305A公開(kāi)了一種方法基本和上述方法相同，區(qū)別在于采 用氯代甲烷和水作為酰化溶劑，通過(guò)7-AVCA(頭孢母核)與MICA(頭孢克肟側(cè) 鏈酸甲酯)在三乙胺存在下進(jìn)行酰化反應(yīng)，然后使用乙酸乙酯萃取，水層直接 水解，在鹽存在下從水中結(jié)晶出頭孢克肟。

上述方法在制備頭孢克肟中間體7-AVCA時(shí)，須用到三氟乙酸，三氟乙酸不 僅有毒且價(jià)格昂貴，因此會(huì)帶來(lái)成本和環(huán)境污染等問(wèn)題；在合成MFCEF(頭孢克 肟甲酯)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物巰基苯并噻唑，對(duì)后面產(chǎn)品的收率及成品質(zhì)量有一 定影響。

中國(guó)專利CN101337969A公開(kāi)了一種頭孢克肟的合成方法，以7-AVCA為起始 原料，首先與MICA活性酯作用，分離得到頭孢克肟中間體MECEF，中間體MECEF 不經(jīng)分離，直接水解得到頭孢克肟產(chǎn)品。該專利的缺點(diǎn)是收率較低，產(chǎn)物純度 不高。

雖然目前對(duì)頭孢克肟的制備方法報(bào)導(dǎo)較多，但是這些方法通常存在很多缺 點(diǎn)，如成本高，收率低，反應(yīng)工藝不穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊等，給工業(yè)化生 產(chǎn)帶來(lái)了極大的不便，因此，急需一種既易于工業(yè)化生產(chǎn)又能保證產(chǎn)品質(zhì)量的 頭孢克肟制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新路線的頭孢克肟的合成 方法，不再結(jié)晶出中間體，節(jié)省了生產(chǎn)時(shí)間和生產(chǎn)成本，為生產(chǎn)帶來(lái)了很大便 利，減少物料損失，提高收率；

本發(fā)明的另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，本發(fā)明中(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰 基甲氧基-亞氨基)乙酸的活化，采用五氟苯酚作為活化劑，得到了一種新的頭孢 克肟活性酯中間體，避免了使用五氯化磷，二氯亞砜等對(duì)無(wú)水條件的嚴(yán)格限制， 以及給環(huán)境造成的污染和給工業(yè)化帶來(lái)的難度；避免了采用2-巰基苯并咪唑活 化酯給反應(yīng)后處理帶來(lái)的麻煩以及帶入的新雜質(zhì)，影響最終產(chǎn)品的純度；解決了 原工藝中無(wú)法很好回收巰基苯并噻唑的問(wèn)題，提高產(chǎn)品的收率和成品質(zhì)量。

該方法生產(chǎn)成本低，污染小，所得頭孢克肟收率高，純度高，是一種廉價(jià)、 高效的制備頭孢克肟的方法，更適合于規(guī)模化生產(chǎn)。