[發(fā)明專利]千金藤堿及其鹽的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010164411.6
• 申請日: 2010-05-06
• 公開（公告）號: CN101891750A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊崇仁;張穎君;許敏;曾恕芬;張瀟元;陳江;王東;朱宏濤
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院昆明植物研究所
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22
• 代理公司: 云南協(xié)立專利事務(wù)所 53108
• 代理人: 謝嘉

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于化學(xué)化工領(lǐng)域，具體地，涉及植物天然生理活性物質(zhì)千金藤堿的提取分離及其半合成產(chǎn)物鹽酸千金藤堿的制備。

背景技術(shù)：

千金藤堿，又稱為千金藤素、頭花千金藤堿、金線吊烏堿、豆花藤堿。英文名Cepharanthine，音譯名為西法安生。化學(xué)名為：6′，12′-dimethoxy-2，2′-dimethyl-6，7-[methylenebis(oxy)]Oxyacan-than。千金藤堿最早于1934年日本人邁藤平三郎從防己科植物頭花千金藤(Stephania?cepharantha)中發(fā)現(xiàn)，后又從佐佐木千金藤(S.sasakii)、地不容(S.epigaea)等植物中相繼分離到該化合物。我國尤其是西南地區(qū)，擁有豐富的該類植物資源。千金藤堿屬天然存在的雙芐基異喹啉型叔胺(bisbenzylisoquinolines.BBI)生物堿，分子呈堿性，易溶于氯仿、甲醇、乙醇，可溶于苯、丙酮、乙醚；在石油醚微溶，不溶于水，但可溶于稀酸溶液，并可與苯形成結(jié)合物而不容于丙酮。千金藤堿具有抗菌，解毒，抗癌，免疫調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)和血液循環(huán)的作用等廣泛的生理活性。在日本，將千金藤堿經(jīng)半合成制成鹽酸千金藤堿(Cepharanthine?hydrochloride)，用于臨床放療，化療所致白細(xì)胞減少癥。已經(jīng)有大計量用藥的經(jīng)驗而未發(fā)現(xiàn)毒副作用的報道。鹽酸千金藤堿具有明顯的治療由環(huán)磷酰胺所致的白細(xì)胞減少及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的作用。然而，千金藤堿及其鹽存在分離純化制備過程繁瑣，得率低，純化過程中因為使用苯試劑帶來苯含量超標(biāo)等問題，迄今沒有工業(yè)化批量生產(chǎn)的制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的旨在提供一種成本低、得率高、純度高、制備過程簡單易行、生產(chǎn)周期短，易于批量制備和工業(yè)化生產(chǎn)千金藤堿及其鹽的制備方法。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

千金藤堿及其鹽的制備方法，取防已科植物，烘干、粉碎，用酸水冷浸提取，提取液經(jīng)堿化，沉淀，過濾沉淀，干燥，得總生物堿提取物；總生物堿提取物經(jīng)甲醇或乙醇或丙酮加熱回流提取，過濾，濃縮，提取物經(jīng)硅膠柱或氧化鋁柱柱層析分離，用含水甲醇或乙醇或乙酸乙酯/丙酮梯度洗脫，收集富含千金藤堿的洗脫液，濃縮干燥，得千金藤堿粗品；將千金藤堿粗品用丙酮/水重結(jié)晶，得純度大于98％的千金藤堿，再進(jìn)一步溶解用鹽酸酸化，得純度大于98％的鹽酸千金藤堿。

所述的植物是防己科(Menispermaceae)千金藤屬(Stephania)植物、防己科木防己屬(Cocculus)植物、防己科輪環(huán)藤屬(Cyclea)植物、防己科錫生藤屬(Cissampelos)植物、防己科印度防己屬(Anamirta)植物、或防己科谷樹屬(Chondodendron)植物；使用的植物部位包括上述植物的根莖、莖、葉、芽、枝、花、果實、種子或全草。

所述的方法，用濃度為1-2％的酸水溶液冷浸提取3-4次，每次提取時間為2-5天。

所述的方法，酸水溶液包括但不限于鹽酸水溶液、硫酸水溶液、草酸水溶液、冰醋酸水溶液。

所述的方法，堿化時調(diào)pH至9-10。

所述的方法，用于堿化的堿包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀。

所述的方法，加熱回流總生物堿提取物時使用甲醇或乙醇或丙酮，提取2-3次，每次2-3小時。

所述的方法，柱層析分離用的填充劑為硅膠或過氧化鋁，包括但不限于硅膠(100-200目)、硅膠(200-300目)、氧化鋁。

所述的方法，氧化鋁柱柱層析的洗脫溶液為含水乙醇或甲醇。

所述的方法，硅膠柱柱層析的洗脫溶液為乙酸乙酯/丙酮。

所述的方法，用于檢測和指導(dǎo)柱層析的薄層層析法是以10∶1的氯仿—甲醇為展開劑，碘為顯色劑。

所述的方法，重結(jié)晶步驟是將千金藤粗品用適量含水丙酮或含水甲醇或乙醇加熱充分溶解后，室溫或4-10℃低溫下放置過夜，將析出的結(jié)晶或沉淀用水反復(fù)洗滌，或再次進(jìn)行重結(jié)晶，過濾，干燥。

所述的方法，千金藤堿成鹽是將千金藤純品用適量含水丙酮或含水甲醇或乙醇加熱充分溶解后，緩緩加入鹽酸，邊加邊攪拌，室溫或4-10℃低溫下放置過夜，直到析出結(jié)晶，將析出的結(jié)晶水反復(fù)洗滌，或再次進(jìn)行重結(jié)晶，過濾，干燥，得純度大于98％的鹽酸千金藤堿。

所述的方法，千金藤堿成鹽所加鹽酸量按照反應(yīng)機理確定，公式為鹽酸分子量36.5×2×千金藤堿的質(zhì)量/千金藤堿分子量606.171/鹽酸濃度37％＝所需鹽酸的量，計算。