[發(fā)明專利]氟取代的環(huán)烷酸吲哚，含這種化合物的組合物和治療方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010164113.7
• 申請日: 2003-01-22
• 公開（公告）號: CN101851191A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: C·伯特萊特;N·拉錢斯;李連海;C·斯圖里諾;王召印
• 申請（專利權(quán)）人: 默克弗羅斯特加拿大有限公司
• 主分類號: C07D209/94
• 分類號: C07D209/94;C07D209/88;A61K31/403;A61P11/02;A61P11/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉維升;劉健

本申請是申請?zhí)枮?3802675.9的申請的分案申請，申請?zhí)枮?3802675.9的申請的申請日是2003年1月22日，申請人是默克弗羅斯特加拿大有限公司。

發(fā)明背景

本發(fā)明涉及用于治療前列腺素傳遞的疾病的化合物和方法，和它們的某些藥物組合物。更具體而言，本發(fā)明的化合物與類固醇、抗組胺劑或腎上腺素激動劑結(jié)構(gòu)不同，是D型前列腺素的鼻與肺充血效應的拮抗劑。

有兩篇評論文章描述了前列腺素類受體的特征和治療關(guān)聯(lián)性以及最常使用的選擇性激動劑和拮抗劑：類花生酸：From?Biotechnology?toTherapeutic?Applications，F(xiàn)olco，Samuelsson，Maclouf，和Velo編著，Plenum?Press，NewYork，1996，14章，137-154頁，以及Journalof?Lipid?Mediators?and?Cell?Signalling，1996，14，83-87。T.Tsuri等人在刊登于1997年的Journal?of?Medicinal?Chemistry，第40卷，3504-3507頁上的一篇文章中指出，″PGD2被認為是各種變態(tài)反應性疾病如過敏性鼻炎、變應性哮喘、變應性結(jié)膜炎和特異性皮炎的重要介質(zhì)″。近來，Matsuoka等人在Science(2000)，287，2013-7的文章中把PGD2描述為變應性哮喘中的關(guān)鍵介質(zhì)。另外，諸如US4,808,608的專利中提到，前列腺素拮抗藥可用于治療變態(tài)反應性疾病，并且明確提到是變應性哮喘。在例如歐洲專利申請837,052和PCT申請WO98/25919，以及WO99/62555中也描述了PGD2拮抗劑。

US4,808,608公開了作為前列腺素拮抗劑的四氫咔唑-1-鏈烷酸衍生物。

PCT申請WO0179169公開了下式的PGD2拮抗劑：

歐洲專利申請468,785公開了化合物4-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-7-(2-喹啉基甲氧基)-環(huán)戊[b]吲哚-3-乙酸，它是一類被稱為白細胞三烯生物合成抑制劑的化合物。

US?3,535,326公開了下式的消炎化合物：

發(fā)明概述

本發(fā)明提供作為前列腺素受體拮抗劑的新型化合物；更具體地講，它們是前列腺素D2受體(DP受體)拮抗劑。本發(fā)明的化合物可用于治療各種前列腺素傳遞的疾病和病癥；因此，本發(fā)明提供一種使用本發(fā)明所述新型化合物以及含有它們的藥物組合物治療前列腺素傳遞的疾病的方法。

發(fā)明詳述

本發(fā)明涉及式I的化合物：

和其藥學上可接受的鹽，其中n是0或1；m是1、2或3；R₁是H、C₁-C₃烷基、鹵化的C₁-C₃烷基或者環(huán)丙基；R₂是4-氯苯基或2，4，6-三氯苯基。

在式I的一個實施方案中，化合物是其中n為0的化合物。

在式I的另一個實施方案中，化合物是其中n為1的化合物。

在式I的另一個實施方案中，化合物是其中m為1的化合物。

在式I的另一個實施方案中，化合物是其中m為2的化合物。

在式I的另一個實施方案中，化合物是其中R₁為H的化合物。

在式I的另一個實施方案中，化合物是其中R₁為CH₃的化合物。

在式I的另一個實施方案中，化合物是其中R₂為4-氯苯基的化合物。

在式I的另一個實施方案中，化合物是其中R₂為2，4，6-三氯苯基的化合物。

在式I的另一個實施方案中，化合物具有如下所示的立體構(gòu)型(即手性中心具有R構(gòu)型)：

在本發(fā)明的另一方面，提供包括式I化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。

在一個實施方案中，所述藥物組合物還包括選自抗組胺劑、白細胞三烯拮抗劑、白細胞三烯生物合成抑制劑、前列腺素受體拮抗體或者生物合成抑制劑、皮質(zhì)甾類、細胞活素調(diào)節(jié)劑、抗IgE、抗膽堿能藥物或者NSAIDS的第二活性成分。

在本發(fā)明的另一方面，提供一種治療或者預防前列腺素D2傳遞的疾病的方法，其包括給予需要治療的患者治療有效量的式I化合物。