[發明專利]一種制備手性2-羥甲基嗎啉類化合物的新方法

有效

• 申請號: 201010163193.4
• 申請日: 2010-04-07
• 公開（公告）號: CN102212040A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發明（設計）人: 陳宇;何天澤;竺偉;馬大為
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30;C07D265/32;C07C233/18;C07C231/02
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技術領域

本發明涉及手性的2-羥甲基嗎啉類化合物(I)的制備方法。

背景技術

手性的2-羥甲基嗎啉包括R構型和S構型兩種化合物，是合成許多藥物分子的關鍵中間體，并作為結構模塊被廣泛應用于新藥研發中。如：Reboxetine、Viloxazine、Indeloxazine、Teniloxazine等，這些化合物被廣泛的作為抗抑郁癥、改善腦功能等神經系統疾病藥物。

因此手性的2-羥甲基嗎啉的合成越來越引起化學家的重視。

Yanagisawa等人在Heterocycles，1993，105上描述了手性2-羥甲基-N-叔丁氧羰基-嗎啉的合成。其中S構型化合物的合成路線如下式表述：

該路線以1，2-以及5，6-丙叉保護的D-甘露醇為原料，在氧化劑高碘酸鈉作用下斷鍵形成兩分子的醛。隨后醛與芐胺形成亞胺，后經氫化被還原成胺。胺發生酰化，經脫丙叉后關環形成嗎啉酮化合物。嗎啉酮經過鋰鋁氫還原后得到S構型2-羥甲基-N-芐基嗎啉，隨后經催化氫化后形成S構型2-羥甲基嗎啉，其在胺基上保護即得到S構型2-羥甲基-N-叔丁氧羰基-嗎啉。這種方法不僅步驟長，而且需要使用強氧化劑高碘酸鈉以及危險的鋰鋁氫，不適合工業化生產。而且有些步驟還需要通過柱層析進行提純，這也極大地限制了這種方法的進一步應用。

此外，作者在以上路線的基礎上又合成了R構型產物，如下式表示：

將丙叉保護的D-甘露醇氧化后形成的醛經8步反應，最終可以得到R構型2-羥甲基-N-叔丁氧羰基-嗎啉。該路線不僅非常繁瑣不適合工業化，而且目標產物純度也不高，會帶有5％的S構型異構體。

Henegar在JOC，2008，3662上描述了一種合成上描述了S構型2-羥甲基-N-叔丁氧羰基-嗎啉的方法。其合成路線如下式表述：

該路線使用S構型的環氧氯丙烷作為原料，其與芐胺基取代的乙醇發生開環反應得到的產物在堿的作用下發生連續的關環以及開環反應得到一對化合物。通過伯醇對仲醇更優的反應性，在六元環化合物的羥基上進行酯化，所形成的化合物在弱堿作用下成鹽加入水層，從而與七元環化合物進行分離。提純后六元環化合物經水解后脫出酯基得到關鍵前體，其經氫化脫芐基轉化成S構型2-羥甲基-嗎啉，最后在其N氮原子上進行保護得到目標產物S構型2-羥甲基-N-叔丁氧羰基嗎啉。該路線需要以較昂貴的S構型的環氧氯丙烷作為原料，且前兩步反應形成的中間體都不穩定，需要現做現用，否則易發生變質。特別是不穩定的中間體會導致手性碳發生消旋，導致目標產物ee值下降。此外伯醇對環氧的分子內開環反應會導致六元環以及七元環的化合物產生，且兩者比例不高(2/1)，導致產率大大下降并且增加了分離的難度。這一切都限制了其工業化生產。

利用環氧化合物作為原料的還有如Berg等人在J.Med.Chem?1998，1934介紹的方法：

該路線用R構型或S構型的芐基縮水甘油醚作為原料，被芐胺親核開環后，所得到的產物隨之發生酰化、關環以及還原和脫芐基，得到手性的2-羥甲基嗎啉。隨后在氮原子上進行保護即得手性的2-羥甲基N-三苯甲基嗎啉。這種方法雖然路線縮短了，但是還是存在著原料成本高，反應時間長，收率不高、需要柱層析提純等問題，且還原酰胺需要使用鋰鋁氫等危險試劑，不適合工業化生產。

發明內容

本發明克服了上述現有技術的缺陷，提供了一種制備手性的2-羥甲基嗎啉類化合物(I)的新方法。本方法具有成本低廉、環境友好、反應步驟短、操作簡單、收率高、產物純度高等優點，適合于工業化生產。

本發明具體包括如下步驟：以手性氯甘油為起始原料，通過其與芐胺的反應分別生成手性的3-芐胺基1，2-丙二醇(II)，所得到的(II)與氯乙酰氯或者溴乙酰溴反應生成相應的手性的N-鹵代乙酰基-N-2，3-二羥基丙基-芐胺(III)以及手性的N-鹵代乙酰基-N-(2-羥基-3-鹵代乙酸酯基丙基)-芐胺(III’)的混合物，所得到的混合物(III)和(III’)經關環生成相應的手性的2-羥甲基-4-芐基-嗎啉-3-酮(IV)以及手性的2-鹵代乙酸酯基-4-芐基-嗎啉-3-酮(IV’)的混合物，所得到混合物(IV)和(IV’)在還原性條件下，都轉化為相應的手性的2-羥甲基-4-芐基-嗎啉(Ic)，所得到的(Ic)在氫化條件下生成相應的手性的2-羥甲基嗎啉(Ia)，所得到的(Ia)在胺基上進行相應的保護后生成對應的手性的2-羥甲基-N-取代-嗎啉(I)。

本發明所涉及到的反應可以用如下的反應式來表示：