[發明專利]長春新堿-PEG-PLGA嵌段共聚物納米粒及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010160396.8
• 申請日: 2010-04-30
• 公開（公告）號: CN102232927A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 張陽德;張浩偉;廖明媚;劉殿奎;汪建榮;齊貴新;謝薇
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/475;A61K47/34;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種長春新堿-PEG-PLGA嵌段共聚物納米粒、制備方法和應用。

背景技術

白血病是目前最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅人類的生命健康。目前治療方法雖有化學治療、放射治療、骨髓移植和支持療法等多種，但抗腫瘤藥物治療仍為最有效療法。目前應用最廣泛的有五大類：抗代謝藥、抗腫瘤抗生素類、烷化劑類、植物成分類及其他類，相應的藥物有甲氨蝶呤、多柔比星、環磷酰胺、長春地辛和L-門冬酰胺酶等[1]。其中大多數由于特異性較差、常規治療劑量即可對正常組織器官產生顯著的毒副作用、患者不能耐受且價格昂貴，臨床使用受到了一定的限制。

長春新堿于20世紀60年代開始應用于臨床，用于腫瘤治療已有30多年，具有使細胞分裂(有絲分裂)在中期停止的作用。可用于治療急性淋巴細胞性白血病，療效較好，對其他急性白血病、何杰金氏病、淋巴肉瘤、網狀細胞肉瘤和乳腺癌也有療效[2]。其游離形式極不穩定，故采用其硫酸鹽的形式。臨床應用的硫酸長春新堿為注射劑，存在著藥物半衰期短、代謝快、神經系統和胃腸道毒性強等缺點。因此開發具有長循環、緩釋作用和靶向性的新載藥系統勢在必行。

近年來，各種可控的載藥系統被研發，它們可以增加藥物的溶解度、降低毒副作用，比如聚合物納米微球[3]、脂質體[4]、膠束[5]、乳劑[6]、環糊精[7]和前體藥物[8]等。其中，脂質體[9]和聚合物納米微球[10]吸引了眾多目光，它們是兩種臨床認可的產品。脂質體將藥物粉末或溶液包埋在納米級的微粒中，具有類細胞結構，進入人體內主要被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。鹽酸多柔比星脂質體是1995年第一個FDA認證的治療AIDS和Kaposi’s?sarcoma的脂質體藥物[11-13]。但是它有如下缺點：包囊疏水藥物效率低、藥物突釋、制備程序復雜且降解物有毒性。

目前，粒徑為100納米尺度的可生物降解的聚合物納米粒已成為學術和產業研究的熱點，它已經越來越顯示其顯著療效[14-16]。嵌段共聚物納米粒是由具有親水性片段和疏水性片段的兩親性嵌段共聚物在水溶液中自發形成的一種自組裝結構，具有粒徑小(一般小于100mn)、粒度分布窄、載藥范圍廣、結構穩定、體內滯留時間長、可降解、載藥量高和獨特的體內分布等特點[17-19]。最常用的就是脂肪族聚脂類poly(d，l-lactic-co-glycolicacid)(PLGA)[20-21]。它在體內降解成乳酸和羥基乙酸，最終代謝成水和二氧化碳，無毒性、無免疫原性，已被美國FDA批準應用于臨床研究[22]。不過其釋藥速度難盡人意。比如說，紫杉醇從PLGA微球中釋放速度慢，3個月才只有50％藥物的釋放量。這是因為藥物和PLGA都是疏水性的[23]。為了控制藥物釋放，可以使聚合物混合或使用不同的添加劑[24-25]。例如，結構中包括至少兩種不同族群的二聚體和三聚體，既有疏水性又有親水性，這種結構在控制藥物釋放中已贏得越來越多的關注。其中PLGA-PEG顯示了很好的特性[26]。聚乙二醇(PEG)的加入，會抑制血清蛋白的吸附，降低細胞識別的程度[27]，改進載藥系統的生物相容性[28]，同時有效減少免疫源性和毒性。綜合來說，制備足夠小的PEG-PLGA載體，能夠在毛細血管中自由循環，保護藥物不被降解；具有較長的血液半衰期來持續釋放藥物；降低治療癌癥藥物的毒副作用；有更好的藥物代謝分布；同時能避免反復注射以增加患者的順應性。

長春新堿(VCR)為廣譜抗腫瘤藥，于20世紀60年代開始應用于臨床，是目前治療惡性腫瘤最重要的藥物之一。VCR通過作用于腫瘤細胞微管蛋白而干擾腫瘤細胞代謝，臨床上主要用于治療急性淋巴細胞白血病、何杰金及非何杰金淋巴瘤，也用于乳腺癌、骨髓瘤、支氣管肺癌、軟組織肉瘤及神經母細胞瘤等，但由于具有較大的與劑量累積高度相關的神經系統毒性和局部組織刺激性，因而限制了其在臨床上的應用[29]。