[發明專利]N-(六氫嘧啶-1,3-二基)-二-L-氨基酸甲酯及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201010159935.6
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN102234249A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;吳英婷
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D239/04
• 分類號: C07D239/04;A61P29/00;A61K31/505
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;余光軍

技術領域

本發明涉及雜環化合物，尤其涉及具有鎮痛活性的N-(六氫嘧啶-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯化合物及其制備方法，本發明進一步涉及它們作為鎮痛劑的應用，本發明屬于雜環化合物領域。

背景技術

疼痛作為人類主要生命指征之一，具有重要的生物學意義。世界疼痛大會將疼痛確認為繼呼吸、脈搏、體溫和血壓之后的“人類第5大生命指征”，眾多患者正在忍受著疼痛的折磨。目前，臨床上使用的鎮痛藥物都存在各自的毒副作用，尋找鎮痛藥物是新藥研究的熱點之一。在鎮痛劑設計中發明人認識到六氫嘧啶是一種有潛力的藥效團。按照這種認識，發明人在六氫嘧啶的1位和3位同時引入氨基酸甲酯，形成了本發明。

發明內容

本發明目的之一是提供一類具有鎮痛活性的通式I的化合物；

式中AA為L-構型的丙氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、亮氨酸或纈氨酸殘基。

本發明目的之二是提供一種制備上述通式I化合物的方法，該方法包括：

(1)、將L-氨基酸甲酯與醛基化合物縮合，制備得到N-(烯丙亞胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯；

(2)、將N-(烯丙亞胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯還原，制備得到N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯；

(3)、將N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯與甲醛環合，即得。

上述制備方法中，步驟(1)中所述的氨基酸甲酯選自L-構型的丙氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、異亮氨酸甲酯、蛋氨酸甲酯、酪氨酸甲酯、亮氨酸甲酯或纈氨酸甲酯；所述的醛基化合物優選是1，1，3，3-四甲氧丙烷；

步驟(2)中，優選的，將N-(烯丙亞胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯用NaBH₄還原得到N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯；

本發明在小鼠光輻射熱甩尾模型中評價通式I的化合物的鎮痛活性。實驗結果表明，本發明通式I化合物具有優秀的鎮痛活性，可作為鎮痛劑應用。

本發明的又一目的是提供一種治療疼痛的藥用組合物，該藥用組合物由治療上有效劑量的本發明通式I化合物與藥學上可接受的賦型劑或者輔加劑組成，即將有效量的本發明通式I化合物與藥學上可接受的載體或稀釋劑配合后，按本領域常規的制劑方法將其制備成任意一種適宜的藥物組合物。通常該組合物適合于口服給藥和注射給藥，也適合其他的給藥方法。該組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑，或口服液等液體制劑形式。根據不同的給藥方法，本發明藥物組合物可以含有0.1％-99％重量，優選10-60％重量的本發明化合物。

附圖說明

圖1本發明通式I化合物的結構式。

圖2本發明通式I化合物的合成路線圖：i)甲醇SOCl₂；ii)HOAc，1，1，3，3-四甲氧丙烷；iii)NaBH₄，冰浴；iv)HCHO；所述氨基酸甲酯選自L-構型的丙氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、異亮氨酸甲酯、蛋氨酸甲酯、酪氨酸甲酯、亮氨酸甲酯或纈氨酸甲酯。

具體實施方式

為了進一步闡述本發明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發明進行具體描述，不應當理解為對本發明的限制。

實施例1制備L-氨基酸甲酯(1a-h)的通法

將60ml無水甲醇放入250ml圓底燒瓶中，冰浴攪拌下滴加3.75ml(50mmol)氯化亞砜，30min內滴加完畢，分批加入40mmol?L-氨基酸，反應混合物室溫攪拌8小時，薄層層析監測至原料消失。水泵減壓抽走未反應完的氯化亞砜和氯化氫，成固體，甲醇-乙醚重結晶，置于空氣中干燥后得L-氨基酸甲酯鹽酸鹽。

丙氨酸甲酯(1a)：5.03g，ESI-MS(m/e)104[M+H]⁺，無色固體，收率90.2％。

苯丙氨酸甲酯(1b)：8.02g，ESI-MS(m/e)180[M+H]⁺，無色固體，收率93.1％。

天冬氨酸二甲酯(1c)：7.08g，ESI-MS(m/e)162[M+H]⁺，無色固體，收率89.7％。

異亮氨酸甲酯(1d)：6.45g，ESI-MS(m/e)146[M+H]⁺，無色固體，收率88.9％。