[發明專利]復方磺胺間甲氧嘧啶鈉多囊脂質體及其制備方法

無效

• 申請號: 201010159696.4
• 申請日: 2010-04-29
• 公開（公告）號: CN101836995A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發明（設計）人: 劉自逵;孫志良;柳高峰;伍冶
• 申請（專利權）人: 湖南農業大學;湖南農大動物藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/635
• 分類號: A61K31/635;A61K31/505;A61K9/127;A61P31/04;A61P33/02
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所 43114
• 代理人: 顏勇

技術領域

本發明屬于生物制藥領域，具體涉及復方磺胺間甲氧嘧啶鈉多囊脂質體及其制備方法。

背景技術

磺胺藥是一類人工合成的抗微生物藥，自1935年發現以來，在控制細菌性感染病中發揮了巨大作用。具有抗菌譜廣；性質穩定，便于長期保存，價格低廉等優點。如：磺胺間甲氧嘧啶鈉，為N-(6-甲氧基-4-嘧啶基)-4氨基苯磺酰胺鈉鹽一水合物。體內乙酰化率低，因而在體內抗菌效力較強，并且較少引起泌尿道特別是腎的損害；內服后吸收良好，血中濃度較高，但有效濃度維持時間較短(豬5.8小時，山羊7小時，湖羊2小時)；對豬弓形蟲病、豬水腫病和家畜球蟲病等都有較好的療效，常用于畜禽敏感菌感染。

磺胺類藥物的抗菌增效劑甲氧芐啶(TMP)均為淡黃色或白色結晶粉末；無臭，味微苦；幾乎不溶于水，易溶于酸及有機溶劑。口服或注射后吸收迅速，維持時間短。抗菌作用同磺胺藥，但較弱；二者合用，能使磺胺類藥物的抗菌作用增加數倍至數十倍，并可呈現殺菌作用，對磺胺類藥有耐藥性的菌株，亦能增效作用；此外還能增強各種抗生素如四環素、青霉素及紅霉素的抗菌效力。在臨床應用上，常以1∶5與磺胺藥合用。甲氧芐啶單用時可能在某些菌株迅速出現耐藥性，但毒性很低，治療量不會出現明顯的毒性反應。磺胺間甲氧嘧啶鈉與甲氧芐啶兩者聯合使用，使得磺胺類藥物在抗微生物新藥不斷涌現的今天，仍然在臨床上廣泛應用。

盡管磺胺間甲氧嘧啶鈉與甲氧芐啶配合后抗菌作用顯著增強，臨床應用較為廣泛，但在臨床應用上仍然具有一些缺陷，如它的半衰期較短，由于是抑菌劑，首次劑量要加倍且需要不斷反復給藥。仍然具有一定的副作用，常表現為：精神沉郁、食欲減退或廢絕、貧血、白細胞減少、尿少或無尿、血尿和體溫升高等；禽類過量使用可致大批死亡，或見增重減慢、產蛋量下降及因腸道菌群失調引起維生素B₁、K吸收減少產生的多發性神經炎和全身性出血癥。另外該藥物易產生骨髓抑制、白細胞減少癥、血小板減少癥等，免疫系統受損傷時該藥物會產生更高的毒性。因此，合理的用藥、提高臨床療效、降低藥品不良反應就成了當物之舉。

脂質體(liposome)是磷脂依靠疏水締合作用在水中自發形成的一種分子有序組合體，為多層囊泡結構，每層均為類脂雙分子膜，層間和脂質體內核為水相，雙分子膜間為油相，膜厚度約為4nm。正因為既有水相，又有油相，這一基本性質，為親水親油藥物包裹在同一脂質體中提供了依據。而且因為其粒子大小處于納米級的介觀范圍，有許多獨特的物理、化學性質，它由磷脂在水中自發形成，制備工藝簡單，在人體內具有無毒、無免疫原性、可降解、緩釋等特點，所載藥物廣泛，并減少所需藥量，增強其體內穩定性和藥理作用，降低毒副作用，使藥物具有被動靶向性特征，還可制成免疫脂質體實現主動靶向性。然而由卵磷脂(PC)和膽固醇(Cho1)等組成的傳統脂質體是熱力學不穩定體系，在體內外的弱穩定性限制了它的使用，極大影響其作為藥物載體的應用。

此外，脂質體在血液中的穩定性是發揮藥物載體作用的關鍵。血液中有多種破壞因素：高密度脂蛋白(HDL)是破壞脂質體的主要成分，載脂蛋白A-1(apoA-1)易從HDL上脫落并與脂質體磷脂結合，且HDL和脂質體易發生apoA-1與磷脂的互換，脂質體膜形成孔洞；同時脂質體在血液中激活補體系統，最終形成攻膜復合體，脂質體膜出現親水性通道，引起藥物滲漏和水、電解質的大量進入，最終滲透裂解脂質體；血清白蛋白與脂質體磷脂結合形成復合物，降低其穩定性；血液中的磷脂酶可水解磷脂，該反應強弱由磷脂結構決定；脂質體進入循環系統后，未經修飾的脂質體大部分運轉至肝臟和脾臟等單核吞噬細胞系統(MPS)豐富的部位，少量被肺、骨髓及腎攝取；肝細胞膜受體對直接暴露于表面的磷脂負電基進行識別，因而脂質體首先被肝細胞吞噬。這些因素綜合使傳統脂質體的半衰期僅十幾min。因此傳統脂質體作為藥物的載體還是存在著明顯的缺陷。