[發(fā)明專利]嘧啶并環(huán)衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010158916.1
• 申請日: 2010-04-29
• 公開（公告）號(hào): CN102234281A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃振華
• 申請（專利權(quán)）人: 山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/32
• 分類號(hào): C07D473/32;A61K31/522;A61P3/10;A61P3/06;A61P5/50
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及嘧啶并環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病、高血糖、高血脂、胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。

2、背景技術(shù)

糖尿病是一種由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代謝性疾病。基本分為四類，包括：I型(胰島素依賴型)、II型(非胰島素依賴型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病屬于原發(fā)性糖尿病，是最常見的兩種形式，由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分復(fù)雜，但歸根到底是由于胰島素絕對或相對缺乏，或胰島素抵抗。其特點(diǎn)為由于胰島素的絕對或相對不足和靶細(xì)胞對胰島素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、電解質(zhì)和水的代謝紊亂。

近年來，由于生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、日趨緊張的生活節(jié)奏以及少動(dòng)多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發(fā)病率增長迅速，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超過1.2億人，我國患者人群居世界第二。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國已確診的糖尿病患者達(dá)4000多萬，并以每年100萬的速度遞增。其中，I型糖尿病患者占10％，II型糖尿病患者占90％。糖尿病成了人們?nèi)找骊P(guān)注的公共衛(wèi)生問題。

目前I型糖尿病治療藥物主要是胰島素制劑及其代用品；對于II型糖尿病的治療，主要的藥物是口服降糖藥，大致分為磺脲類、雙胍類、中藥制劑、其他降糖藥及輔助用藥。雖然其具有良好的療效，但藥物在降低高血糖方面不能維持長期療效，不能針對病因而有效緩解病情。許多抗糖尿病藥物最初能夠很好控制血糖，但隨著用藥治療的延續(xù)則不能保持療效，這就是人們采用聯(lián)合療法或改用其他不同類別藥物的主要因素之一，而現(xiàn)有抗糖尿病藥物缺乏長期有效的主要原因是由于它們的作用機(jī)制是增加靶組織對胰島素作用的敏感性或提高胰腺產(chǎn)生胰島素的活性，卻對胰腺β細(xì)胞功能衰減這一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。

二肽酶-IV(DPP-IV)在體內(nèi)廣泛存在，是一種涉及多種生物學(xué)功能的細(xì)胞表面蛋白，可以降解體內(nèi)多種活性酶，如胰高血糖素樣肽-1(glucagons-like?peptide?1，GLP-1)、葡萄糖促胰島素多肽(glucose-dependent?insulinotropic?polypeptide，GIP)、神經(jīng)肽、P物質(zhì)和趨化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰島素依賴型糖尿病)的主要原因。DPP-IV抑制劑是新一代治療糖尿病的藥物。它通過抑制DPP-IV活性，保護(hù)了GLP-1和GIP等的活性，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖，且不會(huì)引起低血糖、體重增加、水腫等副作用。其降糖作用在達(dá)到正常的血糖水平以后，不再繼續(xù)發(fā)揮降糖作用，不會(huì)出現(xiàn)低血糖情況，并且長期使用，能夠修復(fù)β-細(xì)胞的功能。

西他列汀(sitagliptin)是第一個(gè)上市的DPP-IV抑制劑，2006年上市后迅速成為默克的一個(gè)重磅炸彈。2009年7月31日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)阿斯利康和百時(shí)美施貴寶開發(fā)的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和選擇性均優(yōu)于西他列汀和沙格列汀，目前處于注冊前。另外，還有3個(gè)藥物處于phase?III階段：勃明格殷格瀚的BI-1356(linagliptin)、輝瑞的PF-734200(gosogliptin)、phenomix公司的PHX1149(dutogliptin)。處于phase?II的藥物有9個(gè)，處于phase?I的有7個(gè)。

然而藥物品種有限，不能滿足臨床需要，急需開發(fā)更多的DPP-IV抑制劑的藥物來滿足臨床用藥。

3、發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，進(jìn)一步改良和優(yōu)化DPP-IV抑制劑，本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究提供了一類新的DPP-IV抑制劑。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物：