[發明專利]一種雷貝拉唑鈉化合物及其新制法

無效

• 申請號: 201010158822.4
• 申請日: 2010-04-29
• 公開（公告）號: CN101805327A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發明（設計）人: 郝志艷
• 申請（專利權）人: 郝志艷
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種雷貝拉唑鈉化合物及其新制法，屬于醫藥技術領域。?

背景技術

雷貝拉唑鈉，其化學名稱為：2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亞磺酰基}-1H-苯并咪唑鈉，分子式：C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，分子量：381.43，結構式為：?

雷貝拉唑鈉為苯并咪唑類化合物，是第二代質子泵抑制劑，通過特異性地抑制胃壁細胞H⁺、K⁺-ATP酶系統而阻斷胃酸分泌的最后步驟。該作用呈劑量依賴性，并可使基礎胃酸分泌和刺激狀態下的胃酸分泌均受抑制。本品對膽堿和組胺H₂受體無拮抗作用。?

文獻已經報道的雷貝拉唑鈉的合成路線如下：?

路線1：?

路線2：?

上述合成路線1，2中，硫醚在氧化成亞砜的過程中，很難控制亞砜進一步氧化成砜，制備較為困難，需選用較弱或者容易控制的氧化劑，現在所使用的間氯過氧苯甲酸以及30％的雙氧水都很難控制氧化到亞砜，有1-4％左右的砜，給提純帶來了不便，但也有文獻報道采用叔丁基過氧酸和五氧化二釩做催化劑來氧化，但催化劑用量比較大，成本比較高，不適合工業化。?

關于雷貝拉唑鈉的制備方法的專利文獻還有很多，如US5045552、US20050234103、WO2006117802、US20080161579、WO2006024890、WO03101452、CN101580502A等等，這些專利中都是用氫氧化鈉和雷貝拉唑在醇或水中反應生成雷貝拉唑鈉，只是最后一步成鹽過程，較為簡單，均未涉及到雷貝拉唑的合成方法。?

發明內容

為了克服上述現有技術生產雷貝拉唑鈉中所出現的產率低、合成步驟長的缺陷，避免了文獻路線1，2中所用較弱或者容易控制的氧化劑間氯過氧苯甲酸以及30％的雙氧水都很難控制氧化到亞砜的缺點，給提純帶來了方便；也避免了文獻報道采用叔丁基過氧酸和五氧化二釩做催化劑氧化帶來用量比較大，成本比較高，不適合工業化的缺點。我們做了大量試驗，采用一種新的氧化劑三?氯異三聚氰酸進行控制硫醚氧化成亞砜，我們驚喜地發現三氯異三聚氰酸能很好的控制了硫醚氧化成亞砜，由于縮短了反應步驟，在合成手性的雷貝拉唑鈉過程中，較少引入其它雜質，使純化過程更加容易，得到的最終產物純度高，收率也高，更適合工業化生產。?

因此，本發明的目的在于提供一種新的雷貝拉唑鈉化合物的合成方法，所得到的雷貝拉唑鈉產品純度高，穩定性好，步驟簡單，成本低，適合于工業化生產。?

為了實現上述發明目的，本發明技術方案如下：?

一種雷貝拉唑鈉化合物的制備方法，以2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶(II)為原料，按如下反應路線進行反應：?

其中，中間體(I)為2-巰基苯并咪唑；?

中間體(II)為2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶；?

中間體(III)為三氯異氰尿酸。?

本發明提供的雷貝拉唑鈉化合物，具體制備步驟進一步包括：?

(1)將2-巰基苯并咪唑、2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶和氫氧化鈉加入乙醇中，在50℃混合攪拌反應3小時，然后減壓蒸出乙醇，加入純?化水，攪拌，析出固體，過濾，干燥，得產品2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑；?

(2)將2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑加入混合溶劑中，再加入三氯異三聚氰酸和吡啶，室溫攪拌反應4小時，然后將反應物傾入水中，攪拌，然后再用二氯甲烷萃取水相，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干燥，得產品雷貝拉唑；?

(3)將雷貝拉唑溶解于氫氧化鈉溶液中，攪拌1小時，然后加入乙醇，共沸蒸餾，將溶劑蒸干后，加入乙醚攪拌，有固體析出，過濾，用乙醚洗滌濾餅，真空干燥，得雷貝拉唑鈉。?

上述所述的制備方法，其中混合溶劑為體積比為1∶1的乙腈和二氯甲烷的混合液。?

具體實施方式