[發明專利]提高藥物溶出度的組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201010158669.5
• 申請日: 2010-04-27
• 公開（公告）號: CN102232949A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 岑均達;張春紅;張起;呂愛鋒
• 申請（專利權）人: 孫遠
• 主分類號: A61K31/4365
• 分類號: A61K31/4365;A61K47/48;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種含有普拉格雷及其鹽的藥物組合物及其制備方法，尤其涉及通過采用固體分散體技術、包合物技術或表面活性劑技術提高了普拉格雷及其鹽在較高PH值條件下的溶出度的組合物及其制備方法。

背景技術

普拉格雷(prasugrel)，其化學名為5-(2-cyclopropyl-1-(2-fluoroPHenyl)-2-oxoethyl)-4，5，6，7-tetrahydrothieno[3，2-c]pyridin-2-yl?acetate.

分子式：C₂₀H₂₀FNO₃S，分子量：373.44。

普拉格雷(prasugrel)是一種口服的血小板抑制劑，抗凝血藥物。本品最初開發用于需要經皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征的患者，包括需要進行支架置人術的患者。研究結果顯示普拉格雷比氯吡格雷更能有效地降低非致死性心臟病和卒中導致的死亡，明顯降低支架內血栓風險。

禮來公司于2006年申請了普拉格雷鹽酸鹽的相關專利(US20080166893)，并在專利中提出了給藥方案。目前，鹽酸普拉格雷薄膜包衣片(prasugrel，Efient)已在歐洲，美國上市，其規格為5mg、10mg，菱形片，在PH?1～4中微溶，PH?5中極微溶，PH?6～7中不溶，單次負荷劑量60mg，10mg維持劑量，同時每天還應服用75～325mg阿司匹林。鹽酸普拉格雷在較高的胃內PH下同堿基相比，有較高的生物利用度。根據FDA-review相關報道，單獨服用鹽酸普拉格雷或普拉格雷堿基時，生物利用度相近；當同服PPI或H₂受體拮抗劑合用時，胃內PH升高，普拉格雷堿基的生物利用度明顯低于鹽酸鹽。由鹽酸普拉格雷及普拉格雷的溶解性可知，普拉格雷在PH?1～7中溶解性均比鹽酸鹽差，而脂溶性堿基較鹽酸鹽較強。所以如果提高堿基的生物利用度，可以提高堿基在不同PH下的溶出度。

固體分散體是指藥物以分子、膠態、無定形、微晶等狀態均勻分散在某一固態載體物質中所形成的分散體系。采用固體分散體技術可以增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。固體分散體為中間產物，可以根據需要進一步制成膠囊劑、片劑等，有利于藥物制劑的進一步工業化生產。

表面活性劑具有既親水又親油的兩親性，通過改善藥物的潤濕性，防止藥物粒子聚結，以及膠束增溶作用，可提高疏水性藥物的溶出度，從而提高藥物的生物利用度。表活劑的種類大體可以分為四類，陰離子型表面活性劑，陽離子型表面活性劑，兩性表面活性劑以及非離子型表面活性劑。

包合物是指一種藥物分子結構被全部或部分包合入另一種物質的分子腔中而形成的獨特形式的絡合物。包合作用主要是一物理過程，形成條件取決于兩分子間的范德華力，分散力，偶極子間引力。制備包合物所采用的方法很多，如共沉淀法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法等。具有包合性能的物質主要有環糊精、環糊精衍生物和尿素等。環糊精常見的為α、β和γ三種。環糊精包合技術在藥劑學中的應用日益廣泛，主要用于有效增加難溶性藥物溶解度，增加不穩定性藥物的穩定性，掩蔽藥物刺激性氣味等。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含有普拉格雷及其鹽的藥物組合物，其中所述的普拉格雷及其鹽以分子、離子、晶體、或無定型的形式存在于組合物中，其中

所述藥物組合物能夠提高普拉格雷及其鹽在較高PH值條件下的溶出度；

所述的溶出度與鹽酸普拉格雷相近或比之更高；

所述的PH范圍為1.0＜PH≤7.0；

所述的組合物含有表面活性劑；

所述的普拉格雷及其鹽以包合物形式存在，所述的包合物含有環糊精及其衍生物，所述的環糊精選自β-CD或HP-β-CD，優選β-CD，其中普拉格雷及其鹽同β-CD的質量比為1∶0.5～1∶30，優選1∶1～1∶15，更優選1∶1～1∶5。

所述的普拉格雷及其鹽以固體分散體形式存在，其中所述的組合物還含有親水性載體材料，該親水性載體材料選自聚維酮(PVP)類、聚乙二醇類、甘露醇、纖維素類和/或環糊精及其衍生物，優選PVP類、纖維素類和/或甘露醇，更優選PVP類，最優選PVP-K12或PVP-K30；其中普拉格雷及其鹽同載體材料的重量比選自1∶1～1∶20，優選1∶1～1∶10，更優選1∶3～1∶5；

所述的藥物組合物為固體制劑，其特征為：

(1)藥物的粒徑范圍：90％的藥物粒徑小于等于75μm；

(2)在制劑中含有一定量的表面活性劑。