[發明專利]用于腫瘤治療性疫苗的脂質體制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201010157167.0
• 申請日: 2010-04-27
• 公開（公告）號: CN101816631A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發明（設計）人: 徐宇虹;陳劍
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K39/00;A61K47/02;A61K47/34;A61K47/28;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 上海交達專利事務所 31201
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤藥物技術領域的制劑及其制備方法，具體涉及一種用于腫瘤治療性疫苗的脂質體制劑及其制備方法。

背景技術

人類在自身發展過程中，與疾病不斷進行斗爭。隨著現代醫學的發展，很多威脅人類生命的重大疾病得到了控制，尤其是青霉素的發現帶來了一些抗生素的研究突破，使得過去很多致命的感染性疾病得到了控制，人類的平均壽命得到了極大的延長。但是仍有很多危重疾病未能得到有效治療，腫瘤是其中最典型的藥類。根據2000年數據，全球每年有一千萬新發腫瘤病例，而且還有上升趨勢，WTO預測到2020年每年將有1千五百萬新發腫瘤病例。

目前，常用的腫瘤治療手段包括放療、化療和手術治療三大手段。雖然已經取得了很大的進步，但距離戰勝腫瘤仍有很大差距。例如肺癌的治愈率僅為10～15％。面對困境，科學家們尋找更有力的武器。十九世紀末，美國醫生Coley發現有感染丹毒的肉瘤患者會發生腫瘤的消退，于是推測感染和腫瘤消退之間有一定聯系。他嘗試給一些腫瘤患者注射鏈球菌熱源質后，發現患者的腫瘤發展被抑制甚至腫瘤縮小。Coley認為細菌毒素引起的免疫反應對腫瘤發展有抑制作用。這一研究結果說明刺激人體免疫系統能夠產生對腫瘤的免疫反應，抑制腫瘤發展，證明人體自身的免疫系統就是戰勝腫瘤非常強大的武器，從而拉開了腫瘤免疫治療的序幕。近年來，隨著對人體免疫機制認識的深入，人們越來越認識到腫瘤的免疫治療可以激發人體的免疫系統，產生特異性很強的抗腫瘤作用，對正常細胞毒性小，同時作用范圍廣泛，適合多發病灶或有廣泛轉移的惡性腫瘤，腫瘤特異性的記憶T細胞還能夠控制腫瘤復發。由于腫瘤免疫治療具有這些突出的優點，已經成為一個非常活躍的研究領域，被視為戰勝腫瘤的新希望。

腫瘤細胞是由正常細胞突變或轉化病毒基因或是自身組織正常基因的異常表達所引起的，所以腫瘤細胞表達一些正常細胞完全不表達或表達量很少的某些蛋白質，即腫瘤抗原。腫瘤抗原包括腫瘤特異性抗原(Tumour-specific?antigen，TSA)和腫瘤相關抗原(Tumour-associated?antigen，TAA)等。腫瘤分子生物學的研究使得越來越多的腫瘤抗原被發現。

腫瘤特異性抗原和腫瘤相關抗原主要都是蛋白形式，體外生產重組抗原蛋白將其注入機體可以作為疫苗。進一步的，還可以選擇抗原蛋白上的抗原表位肽，制備多肽疫苗。蛋白和多肽疫苗的優點是非常安全，便于生產和質量控制，能夠提供大規模應用的可能性。蛋白和多肽疫苗的缺點是免疫原性弱，單獨使用時常常引起免疫耐受而非免疫激活，需要佐劑的幫助才能激活特異性T細胞。

佐劑指能夠增強抗原免疫原性或控制免疫反應方向的物質。佐劑研究有著悠久的歷史，但目前在批準用于人體的只有鋁佐劑和MF59乳劑佐劑，而這兩種佐劑只能引起體液免疫，而不能引起治療腫瘤所需要的細胞免疫。近年來發現各種微納米載體因為可以作為抗原貯庫，起到改變抗原釋放過程、延長抗原作用時間，促進抗原攝取的作用，還可以實現對抗原提呈細胞的靶向，因而在腫瘤疫苗研究方面有著重要的應用。

經過對現有技術的檢索發現，PCT專利申請WO00/62800記載了一種疫苗，PCT專利申請WO2005/065712記載了一種佐劑復合物。但現有技術中往往使用皂角苷、高分子聚合物等，這些物質對人體健康的影響目前尚不完全明確，因此使用受到限制。

脂質體作為一種載體，在藥物制劑領域有廣泛的應用，如阿霉素脂質體、柔紅霉素脂質體等均已上市銷售多年，安全性已經得到證明。在作為疫苗載體方面，也有一些研究報道，但目前的研究主要集中在脂質膜的處方，而對脂質體內水相溶液的處方研究未見報道。現有的方法不能夠有效保護抗原免遭內吞體或溶酶體中酶的降解，無法產生治療性疫苗所必需的蛋白抗原交叉提呈(cross?presentation)。

發明內容

本發明針對現有技術存在的上述不足，提供一種用于腫瘤治療性疫苗的脂質體制劑及其制備方法，促進對其所裝載的蛋白或多肽抗原的交叉提呈，從而引起特異性的細胞免疫，達到治療腫瘤或病毒感染的目的。

本發明通過以下技術方案得以實現：

本發明涉及一種用于腫瘤治療性疫苗的脂質體制劑，包括重量百分比為0.3～3％的碳酸氫鹽或碳酸鹽、重量百分比為0.0001～5％腫瘤蛋白質抗原、重量百分比為0.1～10％脂質，余量為水。

所述的腫瘤為宮頸癌、肺癌、肝癌、腎癌、黑色素瘤、食管癌、腸癌等；

所述的碳酸氫鹽為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈣中的一種或其組合；

所述的腫瘤蛋白質抗原為腫瘤特異性抗原和腫瘤相關抗原；