[發(fā)明專利]4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010156798.0
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN102234283A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 湯亞杰;趙巍
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P35/00;A61K31/497
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;余光軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成和純化方法，本發(fā)明還涉及該4′-去甲表鬼臼毒素衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途，屬于鬼臼類衍生物領(lǐng)域。

背景技術(shù)

4′-去甲基表鬼臼毒素(4′-Demethylepipodophyllotoxin)，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示，是從鬼臼類植物，如：小檗科植物桃兒七、山荷葉、八角蓮等提取，

具有獨(dú)特抗腫瘤活性的天然活性先導(dǎo)化合物，因強(qiáng)烈的毒副作用和生物利用度差等缺點(diǎn)，限制了其在臨床的使用，因此，目前針對其結(jié)構(gòu)修飾后的藥物開發(fā)研究十分活躍。

目前眾多文獻(xiàn)和公開專利申請表明，4′-去甲基表鬼臼毒素C環(huán)4位以β構(gòu)型通過碳氮鍵引入一個帶有芳環(huán)的側(cè)鏈，能夠得到的抗腫瘤活性高、毒副作用低的新化合物，例如：Kamal等人(Bioorgan?Med?Chem2005；13(22)：6218-6225)合成了具有良好活性的C環(huán)4位β碳氮鍵取代芳環(huán)衍生物；Chen等人(Anticancer?Res，2006，26(3A)：2149-2156)合成的具有芳氨基取代衍生物，目前已進(jìn)入二期臨床實(shí)驗(yàn)；美國專利US-07/987,765中記載了作為抗腫瘤藥物開發(fā)的C環(huán)4位氨基化衍生物。迄今為止，在以上結(jié)構(gòu)修飾及藥物開發(fā)中，還尚未見到C環(huán)4位引入吡嗪基團(tuán)的研究報道。

川芎嗪(Ligustrazine，tetramethylpyrazine)是中藥川芎(傘形科植物川芎Ligusticum?chuanxiong?Hort.)的有效成分，其結(jié)構(gòu)式如(II)所示，川芎嗪通過直接抑制腫

瘤、化療增效與減毒作用、免疫調(diào)節(jié)達(dá)到抗腫瘤療效；川芎嗪還具有緩解腫瘤細(xì)胞耐藥性，其還可通過影響腫瘤細(xì)胞黏附與侵襲、抗凝血與抗血小板集聚作用而發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。因此，在4′-去甲基表鬼臼毒素C環(huán)4位，通過碳氮鍵整合自身就具有抗腫瘤作用的芳環(huán)化合物川芎嗪，有可能得到的新化合物，可以存在多種抗腫瘤作用機(jī)制，通過多途徑、多靶點(diǎn)作用于腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到更好的抗腫瘤療效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的之一提供一類具有良好抗腫瘤活性的4′-去甲表鬼臼毒素衍生物；

本發(fā)明目的之二是提供一種合成和純化上述4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的方法；

本發(fā)明目的之三是將上述4′-去甲表鬼臼毒素衍生物應(yīng)用于制備成抗腫瘤藥物；

本發(fā)明上述目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：

一種具有抗腫瘤活性的4′-去甲表鬼臼毒素衍生物，其結(jié)構(gòu)式為式(III)所示：

其中，式(III)化合物的酸成鹽也當(dāng)然包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，優(yōu)選的，所述的酸成鹽包括鹽酸鹽或磷酸鹽等酸成鹽。

本發(fā)明將4′-去甲基表鬼臼毒素和川芎嗪通過親核加成反應(yīng)，得到具有良好抗腫瘤活性的式(III)化合物，該化合物可通過多途徑、多靶點(diǎn)作用于腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到更好的抗腫瘤療效。

本發(fā)明提供了一種合成上述式(III)化合物的方法，包括：

(1)、將4′-去甲表鬼臼毒素C環(huán)4位的羥基活化；

(2)、通過親核加成反應(yīng)，將川芎嗪、鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C環(huán)4位，即得。

其中，步驟(1)中所述的4′-去甲表鬼臼毒素C環(huán)4位的羥基活化優(yōu)選在以下條件下進(jìn)行：將4′-去甲表鬼臼毒素溶于二氯甲烷中，再加入三乙胺和對甲基苯磺酰氯，攪拌反應(yīng)，即得；其中，所述的攪拌轉(zhuǎn)速優(yōu)選為50-800轉(zhuǎn)/分鐘，更優(yōu)選為600轉(zhuǎn)/分鐘；所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20-50℃，更優(yōu)選為20-25℃；所述的反應(yīng)時間優(yōu)選為1-8小時，更優(yōu)選為1小時；

為了達(dá)到更好的技術(shù)效果，可以將上述反應(yīng)產(chǎn)物在以下條件下進(jìn)行純化后作為合成4-(2，3，5，6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素的前體：

將反應(yīng)產(chǎn)物用去離子水沖洗兩次，收集有機(jī)層再以生理鹽水沖洗一次，回收有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥過夜；將處理并干燥后反應(yīng)液減壓濃縮至干燥，用乙酸乙酯復(fù)溶，并以正己烷進(jìn)行滴加至沉淀不溶，避光條件下過夜保存于4℃的冰箱中，將類白色沉淀真空干燥后，作為供合成4-(2，3，5，6-四甲基吡嗪-1-基)-4′-去甲表鬼臼毒素前體。

步驟(2)中，所述的親核加成反應(yīng)優(yōu)選在以下條件下進(jìn)行：