[發明專利]4′-去甲基表鬼臼毒素衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201010156798.0
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN102234283A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 湯亞杰;趙巍
• 申請（專利權）人: 湖北工業大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P35/00;A61K31/497
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;余光軍

1.式(III)所示的化合物或其鹽：

2.按照權利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于：所述的鹽包括鹽酸鹽或磷酸鹽。

3.一種合成權利要求1所述式(III)化合物或其鹽的方法，包括：

(1)、將4′-去甲基表鬼臼毒素C環4位的羥基活化；

(2)、通過親核加成反應，將川芎嗪、鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C環4位，即得。

4.按照權利要求3所述的方法，其特征在于：步驟(1)中所述的4′-去甲表鬼臼毒素C環4位的羥基活化包括以下步驟：將4′-去甲基表鬼臼毒素溶于二氯甲烷中，再加入三乙胺和對甲基苯磺酰氯，攪拌進行反應，即得。

5.按照權利要求4所述的方法，其特征在于：所述的攪拌轉速為50-800轉/分鐘，所述的反應溫度為-20-50℃，所述的反應時間為1-8小時；優選的，所述的攪拌轉速為600轉/分鐘，所述的反應溫度為20-50℃，所述的反應時間為1小時。

6.按照權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(2)中所述的親核加成反應包括：(1)將步驟(1)中所得到的4′-去甲基表鬼臼毒素C環4位活化產物和川芎嗪、鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪溶解在乙腈中，攪拌進行親核加成反應；(2)將反應液減壓濃縮至干燥，并以乙酸乙酯析出沉淀，即得。

7.按照權利要求3所述的方法，其特征在于：按摩爾比計，4′-去甲表鬼臼毒素C環4位活化產物和鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪的比例為1∶2；所述的攪拌轉速為50-1000轉/分鐘，所述的反應溫度為-20-130℃，所述的反應時間為1-72小時；優選的，所述攪拌轉速為600轉/分鐘，所述的反應溫度為80℃，所述的反應時間為8小時。

8.按照權利要求3所述的方法，其特征在于，還包括：

(1)、將所得到的粗產物通過乙酸乙酯溶劑或極性相似溶劑反復沖洗、收集不溶物，真空干燥，得到待分離純化樣品；

(2)、待分離純化樣品依次使用硅膠柱層析和凝膠柱層析分離，即得。

9.按照權利要求8所述的方法，其特征在于：

所述的硅膠柱層析的分離方法包括：(1)硅膠柱層析為正相硅膠柱層析或反相硅膠柱層析，正相硅膠以低極性有機溶劑拌勻后裝柱，以洗脫劑平衡，所述的洗脫劑優選是體積比為40∶1的氯仿和丙酮組成；反相硅膠以甲醇拌勻后裝柱，以洗脫劑平衡，所述的洗脫劑優選是體積比為60∶1的甲醇和水組成；(2)將待分離純化的樣品以洗脫液溶解，進行上樣吸附，然后用洗脫劑洗脫，收集洗脫液，將樣品揮干并重結晶；

所述的凝膠柱層析分離方法包括：(1)凝膠以甲醇浸泡；將處理好的凝膠裝柱，以甲醇平衡；(2)將經硅膠柱層析初步分離后的樣品溶于甲醇中，進行上樣吸附，然后用甲醇洗脫，收集洗脫液，將樣品中溶劑揮干并重結晶。

10.權利要求1或2所述化合物或其鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。

11.一種抗腫瘤藥物組合物，其特征在于：包括有效量的權利要求1或2所述的化合物或其鹽和藥學上可接受的載體。