[發明專利]新的自乳化藥物釋放體系

無效

• 申請號: 201010156308.7
• 申請日: 2001-03-06
• 公開（公告）號: CN101862453A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: C·霍姆貝里;B·西克曼
• 申請（專利權）人: 尼科克斯公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/00;A61K9/20;A61K9/48;A61K47/34;A61P29/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 范赤;李連濤

本申請是國際申請日為2001年3月6日、國際申請號為PCT/SE01/00467、發明名稱為“新的自乳化藥物釋放體系”的國際專利申請進入中國的中國發明專利申請的分案申請。該中國專利申請的申請號為01806161.3、發明名稱為“新的自乳化藥物釋放體系”。

技術領域

本發明涉及新的乳液預濃縮物形式的藥物組合物、包含所述組合物的單位劑型、其在治療中的應用及其制備方法。

背景技術

通常縮寫為NSAID的非甾類抗炎藥是用于治療疼痛和炎癥的眾所周知的藥物。NSAID的主要缺點之一是它們具有嚴重的胃腸道副作用。用NSAID，例如萘普生進行長期治療的患者通常遭受胃腸道副作用的問題。

最近發現，釋放一氧化氮的NSAID化合物(下面稱NO-釋放性NSAID)具有減輕的副作用，參見，如WO?94/04484、WO?94/12463、WO?95/09831和WO?95/30641。

NO-釋放性NSAID是具有不良水溶性的親脂性化合物。按照Amidon等建議的生物藥分類體系(Biopharmaceutical?ClassificationSystem)，可將它們分為第2類(Pharm.Res.12(1995)pp.413-420)。該類化合物的特征在于它們具有較低的水溶性，但具有相當好的滲透性。這些生物藥化合物的問題是，口服后它們在胃腸道(GIT)的吸收可能限制其溶出率，導致較差的生物利用度。

WO?95/08983公開了一種口服的自乳化組合物，當與生物液體接觸時，該組合物就地形成微乳。該組合物是一種自乳化藥物釋放體系(SMEDDS)，并且至少包括

-活性化合物，

-包括甘油酯和脂肪酸酯的親脂相，

-表面活性劑，

-輔助表面活性劑，和

-攝取后通過消化介質的生理液體獲得的親水相。

本發明在數方面與WO?95/08983中的和其它SMEDDS存在區別。WO95/08983中公開的組合物就地形成微乳，但本發明的組合物形成乳液。WO?95/08983中的SMEDDS需要存在增溶活性化合物的親脂相。本發明不需要這種親脂性增溶劑相，因為活性化合物-NO-釋放性NSAID能單獨地就地構成乳液的油相。WO?95/08983的組合物除包含表面活性劑外，還包含輔助表面活性劑。本發明的組合物無需存在輔助表面活性劑，這將與毒理學有關的問題減到最小。

EP?274870公開了一種包含非甾類抗炎藥(NSAID)和表面活性劑的藥物組合物，該組合物口服后能形成包含NSAID的膠束。發現這些膠束呈現特定的適當形式，用于口服NSAID，緩解了它們對胃腸道(GIT)的副作用。膠束是聚集體，其中的表面活性劑分子通常以在核心具有疏水性區域的球形結構排列，在水溶液中通過外部親水性區域的外幕阻擋水。藥物一般增溶于表面活性劑中。膠束在結構上與本發明組合物形成的乳液相對照。膠束是熱力學穩定的單相系統(根據Gibbs相定律)，其中聚集體的直徑一般約為形成該聚集體的表面活性劑分子長度的兩倍，即數十至數百埃級的。而乳液較聚集體大得多，其直徑為納米至微米級，包括被一層或數層表面活性劑包圍的油性核。乳液通常是兩相體系，并且它們是熱力學不穩定的(但也可能是動力學穩定的)。EP?274870與本發明的組合物之間的另一個區別是活性化合物的性質。雖然NSAID在性質上是結晶粉末，但本發明使用的NO-釋放性NSAID或者NO-釋放性NSAID的混合物是油或者受熱軟化的半固體形式的。此外，與形成乳液所需的油：表面活性劑比相比，膠束一般需要高得多的藥物：表面活性劑比。

NO-釋放性NSAID的獨特性質之一是這些化合物中的許多是油或者受熱軟化的半固體，它們實際上不溶于水。對于高劑量的NO-釋放性NSAID，如當劑量超過約350mg時，難以配制成大量油或半固體的適合大小的片劑。然而，可將親脂性NO-釋放性NSAID配制成水包油乳液，其中該化合物或該化合物的一部分構成通過一種或多種表面活性劑在水中乳化的油相。

藥動學研究出人意料地發現，與未乳化的物質相比，NO-釋放性NSAID的水包油乳液顯示出高得多的生物利用度。但乳液的問題是它們是熱力學不穩定的并且具有較差的長期貯存穩定性，因為它們常趨于聚并、乳液分層/沉淀或者相分離。再者，它們不代表一種方便的口服劑型，因為需要較大的體積來結合一劑藥物，并且令人不快的苦味或皂味也可能也是個主要問題。將水包油乳液填充到明膠膠囊中尤為不可能，因為乳液中較高的水含量與膠囊殼不相容，會將膠囊殼溶解。

發明內容