[發明專利]伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽的新合成方法

有效

• 申請號: 201010154687.6
• 申請日: 2010-03-31
• 公開（公告）號: CN101851204A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: J-L·派格利昂;A·德辛斯;B·塞爾基茨
• 申請（專利權）人: 瑟維爾實驗室
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;陳潤杰

本發明涉及式(I)伊伐布雷定(ivabradine)或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮、其與可藥用酸的加成鹽及其水合物的合成方法：

伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽、更特別是其鹽酸鹽，具有非常有價值的藥理和治療特性，尤其是心動過緩性質，使那些化合物可用于治療或預防心肌缺血的各種臨床表現如心絞痛、心肌梗死和相關的節律紊亂，并且還用于涉及節律紊亂、尤其是室上性節律紊亂的各種病理學，和心力衰竭。

伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽、更特別是其鹽酸鹽的制備和治療用途已經在歐洲專利說明書EP?0?534?859中描述。

該專利說明書描述了由式(II)化合物開始合成伊伐布雷定鹽酸鹽：

將該式(II)化合物進行還原反應，以產生式(III)化合物：

將該式(III)化合物轉化成式(IV)化合物：

將該式(IV)化合物拆分以產生式(V)化合物：

將該式(V)化合物與式(VI)化合物反應：

以產生式(VII)化合物：

將該式(VII)化合物催化氫化，產生伊伐布雷定，然后將其轉化成其鹽酸鹽。

所述合成路線的缺點在于其導致伊伐布雷定的收率僅大約為0.5％。

鑒于此化合物的藥學價值，重要的是能夠通過有效合成方法獲得該化合物，導致優良收率的伊伐布雷定。

本發明涉及外消旋體或旋光體形式的式(VIII)化合物的合成方法：

其特征在于：將外消旋體或旋光體形式的式(II)化合物：

與式(IX)化合物，

在過渡金屬或鑭系元素的鹽存在下、在溶劑中反應，

產生外消旋體或旋光體形式的式(X)化合物：

將該式(X)化合物通過供氫劑(hydride?donor?agent)的作用轉化成式(VIII)化合物。

在本發明的一個優選實施方案中，式(II)化合物為旋光體，更特別是(S)構型。然后該式(X)化合物與所述供氫劑的反應的產物為式(I)伊伐布雷定，式(VIII)化合物的一個具體實例：

該式(I)伊伐布雷定可任選地轉化成其與可藥用酸的加成鹽及其水合物，所述可藥用酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。

在本發明的另一個優選實施方案中，式(II)化合物為外消旋體。該式(X)化合物與所述供氫劑的反應之后進行以外消旋體獲得的式(VIII)化合物的光學拆分步驟，以產生式(I)伊伐布雷定：

式(I)伊伐布雷定可任選地轉化成其與有可藥用酸的加成鹽及其水合物，所述可藥用酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。

在可用于進行式(II)化合物與式(IX)化合物之間反應的過渡金屬或鑭系元素的鹽中，可以提及但不限于：氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、三氟甲磺酸釔(III)、三氟甲磺酸鑭(III)、三氟甲磺酸鐠(III)、三氟甲磺酸釹(III)、三氟甲磺酸釤(III)、三氟甲磺酸銪(III)、三氟甲磺酸釓(III)、三氟甲磺酸鋱(III)、三氟甲磺酸鏑(III)、三氟甲磺酸鈥(III)、三氟甲磺酸鉺(III)和三氟甲磺酸镥(III)。

優選用于進行式(II)化合物與式(IX)化合物之間反應的過渡金屬鹽為氯化銅(I)。

在可用于進行式(II)化合物與式(IX)化合物之間反應的溶劑中，可以提及但不限于：

-醇類溶劑，尤其是甲醇、乙醇和異丙醇；

-二甲基亞砜(DMSO)；

-N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；

-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

優選用于進行式(II)化合物與式(IX)化合物之間反應的溶劑為甲醇。

在可用于將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物的供氫劑中，可以提及但不限于于四硼氫化鈉(sodium?tetraborohydride)、氰基硼氫化鈉以及配合物硼烷-嗎啉和硼烷-二甲胺。