[發明專利]氨基酸酯基二硫代甲酸酯類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010154086.5
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN101823990A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 侯雪玲;李曉波;阿吉艾克拜爾·艾薩
• 申請（專利權）人: 中國科學院新疆理化技術研究所
• 主分類號: C07C333/20
• 分類號: C07C333/20;A61K31/27;A61P35/00;A61P35/02;A61P1/16;A61P31/20
• 代理公司: 烏魯木齊中科新興專利事務所 65106
• 代理人: 張莉

技術領域

本發明涉及一種氨基酸酯基二硫代甲酸酯類化合物及其制備方 法和用途。

背景技術

氨基酸是重要的生理活性物質，是生物體內合成蛋白質、激素、 酶及抗體的原料，在生物體內參與多種生物化學過程活動。氨基酸及 其衍生物因其具有化學穩定性和低毒性的特點而備受人們的關注，其 結構與性質的特殊性，使得氨基酸在生物、醫藥、微生物學方面得到 了廣泛的應用，其衍生物可作為新型的抗貧血、抗腫瘤及殺菌藥物等。 除作為肽及蛋白質的合成原料外，氨基酸及其衍生物如氮取代或碳取 代的酸、酯、酰胺、酰肼、鹽以及金屬配合物等大多也具有生物及生 理活性，其中某些天然或人造氨基酸有抗腫瘤活性。當氨基酸或多肽 與生物分子連接后，可改變活性分子的性質，增強對靶細胞的作用和 選擇性，還可增強藥物對細胞膜的透過性，提高生物利用度。氨基酸 在醫藥上目前主要用來制備復方氨基酸輸液，也用作治療藥物和用于 合成多肽藥物。

氨基二硫代甲酸酯類化合物廣泛的應用于治療多種疾病，在醫藥 行業有很大的用途，如用于治療慢性的酒精中毒、治療重金屬中毒、 抗菌、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤等等。氨基二硫代甲酸酯類化合物不 僅具有很好的藥物活性，同時也是一類很好的含硫配體，可以和多種 金屬絡合，形成M-S鍵，含硫配體因其具有蛋白質中M-S鍵的類似作 用，能夠很有效地解釋酶的作用機制，因此對該類化合物的研究越來 越多的受到了人們的重視，結構新穎的氨基二硫代甲酸酯類化合物已 經開始進行臨床前研究。一直以來，人們對于氨基酸及其衍生物的研 究給予了很大的關注，但截至目前，將氨基酸及其衍生物引入到氨基 二硫代甲酸酯的分子中進行生物活性的研究，尤其是抗乙肝病毒活性 的研究在國內外還鮮見報導。

本發明用簡單易行的合成方法，將氨基酸酯通過二硫代酯鍵和多 種鹵代烴鏈接，合成了一系列氨基酸酯基二硫代甲酸酯類化合物，所 用試劑普通易得，反應條件溫和，實驗步驟簡捷。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種氨基酸酯基二硫代甲酸酯類化合物 及其制備方法和用途，該化合物以氨基酸和氯化亞砜為原料，合成中 間體氨基酸甲酯鹽酸鹽，或直接采用市售的氨基酸甲酯鹽酸鹽，然后 在氫氧化鈉和甲醇體系中，與二硫化碳和鹵代烴反應，生成氨基酸酯 基二硫代甲酸酯類化合物。該方法所用試劑普通易得，反應條件溫和， 實驗步驟簡捷。合成的氨基酸酯基二硫代甲酸酯類化合物對乙肝病毒 具有很好的抑制作用，對Hela人宮頸癌細胞、MCF-7人乳腺癌細胞、 HepG2人肝癌細胞、HL-60人白血病細胞也具有較好的抑制作用。

本發明所述的一種氨基酸酯基二硫代甲酸酯類化合物，該化合物 的結構式為通式I：

通式I

其中*為氨基酸的光學中心；R₁為甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、 丙氨酸、亮氨酸或纈氨酸的側鏈；R₂為甲基、3-丙烯基或芐基。

所述化合物的制備方法，按下列步驟進行：

a、將氨基酸加入到甲醇中，室溫攪拌下滴加氯化亞砜，攪拌回 流5-8小時，冷卻，減壓蒸除溶劑，剩余物用二氯甲烷洗滌后得白色 固體；

b、將步驟a所得固體用甲醇重結晶，得到中間體氨基酸甲酯鹽 酸鹽粗產物；

c、將步驟b氨基酸甲酯鹽酸鹽粗產物加入到甲醇中，再加入氫 氧化鈉，冰水浴冷卻下滴加二硫化碳，反應30min后，加入鹵代烴， 室溫繼續攪拌反應3-4小時，過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，得到的 粘稠物再溶于乙酸乙酯，水洗后，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾除 去干燥劑，濾液蒸除溶劑后用乙酸乙酯/石油醚重結晶或柱層析純化 即可得到氨基酸酯基二硫代甲酸酯類化合物；

或直接采用市售氨基酸甲酯鹽酸鹽加入到甲醇中，再加入氫氧化 鈉，冰水浴冷卻下滴加二硫化碳，反應30min后，加入鹵代烴，繼 續室溫攪拌反應3-4小時，過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，得到的粘 稠物再溶于乙酸乙酯，水洗后，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾除去 干燥劑，濾液蒸除溶劑后用乙酸乙酯/石油醚重結晶或柱層析純化即 可得到氨基酸酯基二硫代甲酸酯類化合物。

步驟c所述柱層析純化中的洗脫劑為體積比石油醚∶乙酸乙酯 ＝5∶1，其中石油醚沸程為60-90℃。