[發明專利]含笑內酯衍生物,其藥物組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010153701.0
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN102234259A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 陳悅;張泉;翟佳黛;馬維維;范洪霞;張福武
• 申請（專利權）人: 天津尚德藥緣科技有限公司;南開大學
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93;C07D493/10;A61K31/365;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京東方匯眾知識產權代理事務所(普通合伙) 11296
• 代理人: 劉淑芬

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體地說，涉及含笑內酯衍生物，以其為有效成分的治療癌癥或輔助治療腫瘤的藥物組合物，其制備方法，以及該藥物化合物和組合物在制備抗癌或輔助抗癌藥物中的應用。?

背景技術

腫瘤極大成脅著人類健康，我國現有癌癥患者約200萬人，每年新發160萬例，這是一個不小的群體，抗腫瘤研究是當今生命科學領域極具挑戰性且意義重大的領域。過去的治療方法側重于對癌細胞的鏟除和殺傷，目前，臨床上常用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類藥物，這類抗癌藥具有選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥性等缺點，是典型的雙面刃藥物，而且難以根除癌癥，不少癌癥的復發比例較高。惡性腫瘤的高復發率一直是困擾腫瘤醫生的難題，越來越多的研究證實腫瘤細胞群體中存在少數能使群體擴增的腫瘤干細胞。它們通常處于慢周期狀態，對化療藥物敏感性低，是腫瘤復發的根源。因此腫瘤干細胞的發現給腫瘤治療帶來新的靶標，針對腫瘤干細胞的藥物研究為徹底治愈癌癥提供可能。?

近年來，從天然產物中尋找抗癌活性化合物已經成為抗癌藥物的開發熱點，前20年間，全世界推出的藥物小分子新化學實體中，有61％可追溯到天然產物。天然產物在某些治療領域出現率非常高：78％的抗菌化合物和74％的抗腫瘤化合物都是天然產物，或從某個天然產物衍生而來，實踐證明，天然產物在抗癌?藥物發現中的獨特作用重新引起高度重視。傳統治療腫瘤的化療藥物均存在耐藥問題，尤其是腫瘤干細胞更不敏感。抗癌中藥博大精深，高效低毒，從中有可能篩選出高效殺傷腫瘤干細胞，從而治療惡性腫瘤的藥物。?

倍半萜內酯類化合物小白菊內酯(Parthenolide)是從小白菊中提取的化合物，最初被用來治療皮膚感染、風濕病以及偏頭痛。近期研究表明，小白菊內酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、腎癌、肺癌、結腸腺癌、成神經管細胞瘤等癌細胞的生長，在動物模型上小白菊內酯還能治療紫外線引起的皮膚癌。對其作用機理研究發現，小白菊內酯能抑制轉錄因子NF-κB的激活，其活性可能主要來源于p65/NF-κB亞基的Cys38上的巰基與小白菊內酯發生了Michael加成反應，由于NF-κB是調控腫瘤侵襲、轉移、藥物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高腫瘤對于抑瘤劑所引起的細胞凋亡的敏感性。最近，紐約羅切斯特大學醫學院的Jordan，C.T.博士及其同事發現小白菊內酯能夠在基本不損傷正常干細胞的情況下，針對性地消滅引發急性和慢性骨髓性白血病的干細胞，從而有可能根本上遏制白血病復發，小白菊內酯這一獨特的作用機制，已引起人們的廣泛關注。?

含笑內酯也屬于倍半萜內酯類化合物，為愈創木烷型倍半萜內酯類化合物，已經有文獻報道[J.Nat.Prod.1993，56，90-98；Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，11，1503-1510]，本發明在已有發現的基礎上，發現了含笑內酯的衍生物，該衍生物具有治療癌癥的用途。?

發明內容

本發明提供了一種含笑內酯的衍生物，含有效量的式(I)含笑內酯衍生物及可藥用載體的治療癌癥的藥物組合物或與其他抗癌藥物的組合物，其制備方法，以及式(I)含笑內酯衍生物或其藥物組合物在制備治療癌癥藥物中的應用。?

為了實現本發明的上述目的，本發明提供如下的技術方案：?

本發明提供了如下式(I)的含笑內酯衍生物，?

其中R₁為H或-C(O)R₄，其中R₄為烷基、環烷基，烯基，炔基，芳基，烷基芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基或雜環基；?

R₂＝R₃為雙鍵，或者?

R₃為H，R₂為取代的C_1-8烴基、其中取代基為環烷基，雜原子環烷基，芳基或雜環芳基，氨基酸片段或-NR₅R₆，其中R₅和R₆分別為烴基，環烷基，雜原子環烷基，芳基或雜芳基；其中烴基優選為烷基、烯基和炔基。?

X為氧；?

Y為單鍵或氧。?

其中R₁為H、Y為單鍵和R₂＝R₃為雙鍵不同時存在。?

優選地，R₁為酰基，特別是碳原子數為1-8的酰基。?