[發明專利]一種口服紫杉醇納米粒及其制備方法

無效

• 申請號: 201010153598.X
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN102232926A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 易躍能
• 申請（專利權）人: 湖南易能生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/337;A61K47/34;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

技術領域

本發明涉及一種納米粒及其制備方法，具體地涉及一種口服紫杉醇納米粒及其制備方法。

背景技術

紫杉醇是紫杉醇(Paclitaxel)最初是由美國科學家Wall和Wani于1971年從太平洋短葉紅豆杉(Taxus?drevifolia)的樹皮中提取分離得到的一種天然活性產物，四環二萜類生物堿，分子式為C₄₇H₅₁O₁₄N，分子質量853.9，具有高度親脂性，不溶于水，但能在氯仿、甲醇、乙醇、乙醚等有機溶劑中可溶，血漿蛋白結合率89％～98％等特性。化學結構中文名稱為：5β，20-環氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基異絲氨酸酯。美國從1983年開始經過7年3期臨床試驗研究，于1992年經美國食品與藥品管理局(FDA)批準上市，其代表藥物是紫杉醇(泰素)和多烯紫杉醇(泰索帝)，用于治療其他抗癌藥物無效的晚期卵巢癌的治療，1994年又批準用于治療晚期乳腺癌。現紫杉醇作為一種新型廣譜抗腫瘤藥物已廣泛用于臨床，特別在晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤的治療中具有明確療效。

紫杉醇具有高度親脂性，不溶于水，因此，口服給藥生物利用度極低，幾乎不吸收，目前多為注射給藥，并且加入了較大量的表面活性劑，注射后藥物與輔料的不良反應均較大。注射給藥患者的順應性也較差。因此，開發高生物利用度紫杉醇口服制劑將具有較好市場前景。

專利申請文獻CN200710047767.X公開了一種紫杉醇納米粒子，通過如下制備方法獲得：將含有表面活性劑的紫杉醇的醇溶液置于室溫條件下，隨著醇溶劑的揮發，制得紫杉醇納米粒子；將紫杉醇納米粒子溶解在殼聚糖溶液中作為水相，與油相混合后在25-35℃的恒溫下攪拌1～4小時，制備乳液；用交聯劑將殼聚糖包裹的紫杉醇納米粒子從乳液中固化析出，用有機溶劑洗滌粒子，真空干燥后即可獲得載有紫杉醇的殼聚糖納米粒子。本方法無須對殼聚糖進行任何化學修飾，所制備的載藥納米粒子對腫瘤細胞有明顯的緩釋促凋亡作用。

專利CN02133333.5是一種紫杉醇納米微粒的制備方法，是在紫杉醇的醇溶液中添加0.05-5％的表面活性劑，在高速攪拌和超聲震動條件下，將母液滴加到5-500倍純凈水中，并經一定時間存放后即成為納米紫杉醇懸浮液，經冷凍干燥等方法，即可獲得紫杉醇納米微粒。本發明的方法可靠，操作簡便，所需能耗很低，不產生環境污染，所制得的納米紫杉醇具有更高的生物活性，可以充分發揮紫杉醇的治療效果。

專利申請文獻CN200610028745.4公開了類紫杉醇納米制劑在制備腹腔淋巴靶向化療藥物中的新用途，該類紫杉醇納米制劑的粒子具有親水表面修飾，平均粒徑控制在100～300納米之間。通過腹腔注射后，該納米制劑可有效減少腹腔巨噬細胞的吞噬并明顯提高類紫杉醇對腹膜后淋巴的靶向性，該給藥系統可用于卵巢癌、胃癌、直腸癌等具有腹膜腔內淋巴道擴散的典型腫瘤的淋巴靶向治療，在防治淋巴轉移方面取得較好效果。

專利申請文獻CN200910076874.4公開一種紫杉醇納米乳注射液，其中按重量份數計，該注射液包含紫杉醇1～3份，磷脂10～30份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯50～100份，助表面活性劑10～70份，溶劑30～80份。該注射劑可以提高紫杉醇的水溶性，提高藥物在體內的生物利用度，減少原有制劑中的聚氧乙烯蓖麻油在臨床應用中的毒副作用，增強藥物的穩定性，減少劑量，減少因配伍產生的變化。

目前，尚沒有作為口服應用的紫杉醇納米粒專利，且在紫杉醇納米粒的應用中存在一個很大的缺陷：在溶液相中其穩定性不高，藥物紫杉醇容易析出。有文獻采用了凍干的方法以提高其穩定性，但凍干后容易出現包封率降低過大，納米粒粒徑變大的問題。

發明內容

本發明的目的是公開一種供口服應用的紫杉醇納米粒，且能克服現有技術中缺陷、更適用于醫藥領域的紫杉醇納米粒。

本發明的紫杉醇納米粒由下列原料成分組成：活性成分紫杉醇、可生物降解材料丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、表面活性劑和膜修飾材料。本發明的紫杉醇納米粒結構為：紫杉醇包封于PLGA中，形成納米粒，表面被覆表面活性劑和膜修飾材料，再加干燥保護劑后干燥成納米粒粉末。

本發明中，上述各原料組分的重量份數比較佳的為：

紫杉醇????????????????????1份

PLGA??????????????????????3～8份