[發(fā)明專利]一種具有氮雜環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的四氫葉酸開環(huán)類似物的制備及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010153431.3
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN102234266A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄧喜玲;劉俊義
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D239/52;C07D239/48;C07D239/545;A61K31/506;A61K31/505;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及基于葉酸類化合物的結(jié)構(gòu)，根據(jù)蛋氨酸合成酶的作用機(jī)理，設(shè)計、合成了一類具有氮雜環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的四氫葉酸開環(huán)類似物，并進(jìn)行了生物活性測試。本發(fā)明人設(shè)計及合成的該類具有氮雜環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的四氫葉酸開環(huán)類似物的反應(yīng)活性強(qiáng)于甲基四氫葉酸，經(jīng)活性測試顯示出較高的蛋氨酸合成酶抑制活性，同時具有一定的二氫葉酸還原酶抑制作用。本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

癌癥是危害人類生命和健康的重大疾病，據(jù)WHO統(tǒng)計，全世界每年因患癌癥死亡的人數(shù)高達(dá)790萬，新發(fā)病例為870萬，且數(shù)字還在逐年增加，已成為僅次于心血管疾病的第二大殺手。多年來由于對不同癌癥的發(fā)病機(jī)理缺乏深入的了解，目前尚無有效的預(yù)防、早期診斷和治療方法。雖然臨床上應(yīng)用的抗癌藥物已有相當(dāng)數(shù)量，新藥亦在不斷出現(xiàn)，但療效好、毒副作用小、不產(chǎn)生交叉耐藥性，特別是治療實體瘤的藥物不多，與根治癌癥的目標(biāo)相差甚遠(yuǎn)。因此研究癌癥的發(fā)病機(jī)制及研制針對機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物具有重要的科學(xué)意義。

近十年來，隨著分子生物學(xué)、分子腫瘤學(xué)和分子藥理學(xué)等多學(xué)科知識和研究手段的快速發(fā)展，特別是隨著人類基因譜的完成，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞或防止細(xì)胞癌變的一些新機(jī)制和新靶點。目前國內(nèi)外學(xué)者正利用這些新發(fā)現(xiàn)，將腫瘤藥物研究的注意力由傳統(tǒng)方式轉(zhuǎn)向腫瘤病因?qū)W和病理學(xué)過程中起作用的特異分子及生物靶點上，探索抗腫瘤藥物研究的新途徑，發(fā)現(xiàn)作用靶點新、類型新的抗腫瘤藥物，以克服現(xiàn)有的治療藥物在發(fā)揮抗腫瘤活性的同時對人體正常細(xì)胞造成的一定損害。細(xì)胞內(nèi)葉酸循環(huán)和一碳單位的代謝一直是癌癥化療的一個重要的有吸引力的的研發(fā)靶點。

葉酸在細(xì)胞的增殖過程中起著很重要的作用，其活性體形式四氫葉酸在N⁵和(或)N¹⁰位結(jié)合一碳單位，參與嘌呤和嘧啶等核酸堿基的生物合成。葉酸拮抗劑與葉酸或葉酸衍生物結(jié)構(gòu)相似，利用人體細(xì)胞和其它細(xì)胞中葉酸循環(huán)圈中的酶對藥物敏感性不同，干擾葉酸代謝有關(guān)的酶，潛在地阻斷嘌呤和嘧啶前體的生物合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增長。已知的抗葉酸化合物其作用靶點主要為二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶、多聚谷氨酸合成酶，但是都有選擇性差，毒副作用大的缺點。

提高抗葉酸類化合物的一個有效途徑是尋找正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞敏感性差別更大的靶酶，并進(jìn)行有效的結(jié)構(gòu)設(shè)計。蛋氨酸合成酶(MS)作為這樣一個靶點，催化如下的反應(yīng)：以甲基四氫葉酸(CH₃-THF)為底物，通過S_N2反應(yīng)將甲基四氫葉酸分子中的甲基轉(zhuǎn)移到酶分子中，然后再將甲基轉(zhuǎn)移到高半胱氨酸(Hcy)分子中，生成蛋氨酸(Met)，即(1)CH₃-THF+MS→CH₃-MS+THF(2)CH₃-MS+Hcy→Met+MS。即通過兩次親核取代反應(yīng)，將甲基四氫葉酸的甲基轉(zhuǎn)移到高半胱氨酸中，生成蛋氨酸，同時恢復(fù)四氫葉酸的活性體形式，重新參與葉酸循環(huán)。

過去數(shù)年的研究證明：①MS是人類細(xì)胞中唯一以甲基四氫葉酸為底物的蛋白酶，在催化形成蛋氨酸過程中，同時提供葉酸進(jìn)入細(xì)胞的代謝途徑，也為嘌呤及嘧啶的合成提供單碳單位；②快速裂分的癌細(xì)胞所需的蛋氨酸是正常細(xì)胞所需要的5～6倍；③癌細(xì)胞中蛋氨酸合成酶的活性要比正常細(xì)胞中該酶的活性高21倍左右；④抑制蛋氨酸合成酶可能會使癌細(xì)胞的快速生長受到抑制，而對正常細(xì)胞無大的影響。從研究結(jié)果可以看出，蛋氨酸合成酶是腫瘤細(xì)胞生長的重要催化啟動因子，抑制其活性，可干擾癌細(xì)胞的生長、代謝和增殖過程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡，達(dá)到治療目的。以MS作為新靶點發(fā)展抗腫瘤藥物，也是符合目前抗腫瘤藥物研究正在從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)向針對機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物方向發(fā)展。因此蛋氨酸合成酶是抗癌藥物設(shè)計的優(yōu)秀新靶點。可以預(yù)測該酶的抑制劑應(yīng)該是抗癌譜廣、療效高、選擇性好、毒副作用低的抗癌新藥。但是到迄今為止，尚無以蛋氨酸合成酶為靶點的抑制劑的文獻(xiàn)報道，因此以蛋氨酸合成酶為新靶點，研發(fā)其抑制劑，有可能克服目前臨床上使用的抗腫瘤藥物的缺點。