[發明專利]一種具有氮雜環丙烷結構的四氫葉酸開環類似物的制備及其用途

有效

• 申請號: 201010153431.3
• 申請日: 2010-04-23
• 公開（公告）號: CN102234266A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 鄧喜玲;劉俊義
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D239/52;C07D239/48;C07D239/545;A61K31/506;A61K31/505;A61P35/00
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1.具有氮雜環丙烷結構的四氫葉酸開環類似物化合物通式：

上述通式中：

R₁為羥基、烷氧基、氨基或氨基保護基；所選烷氧基為甲氧基；所述氨基保護基指一步或多步反應中具有保護氨基功能的官能團，選自或不選自甲?；⒁阴；⑿挛祯；?、甲基苯磺酰基、硝基苯磺?；取?/p>

R₂為羥基、烷氧基或氨基；所選烷氧基為甲氧基。

R₃為氫、烴基、氨基或取代氨基；所選烴基為甲基。

R₄為氫、烴基或?；?；所選烴基為甲基；所述?；x自或不選自甲?；?、乙?；?、丙酰基、三氟乙?；?。

R₅為烷氧基或取代氨基；所選烷氧基為甲氧基、乙氧基，所選取代氨基為L-谷氨酸或其二乙酯、二甲酯。

X為鹵原子；所選鹵原子為溴。

2.如權利要求1所述的通式I化合物的氮雜環丙烷的開環衍生物，即：

上述通式中的R₁～R₅及X基團與通式I化合物完全相同。

3.保護化合物舉例：

4-{N-甲基-N-[N-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)]-(2，3-環氮丙基)}氨基-3-溴-苯甲酸甲酯

N-{4-{N-甲基-N-[N-(2-特戊酰氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)]-(2，3-環氮丙基)}氨基-3-溴}苯甲酰基-L-谷氨酸二乙酯

N-{4-{N-甲基-N-[N-(2-特戊酰氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)]-(2，3-環氮丙基)}氨基-3-溴}苯甲?；?L-谷氨酸

4-{N-甲基-N-[2-羥基-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴-苯甲酸甲酯

N-{4-{N-甲基-N-[2-羥基-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴}苯甲酰基-L-谷氨酸二乙酯?

N-{4-{N-甲基-N-[2-羥基-3-(2-特戊酰氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴}苯甲?；?L-谷氨酸二乙酯

N-{4-{N-甲基-N-[2-羥基-3-(2-特戊酰氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴}苯甲酰基-L-谷氨酸

N-{4-{N-甲基-N-[2-羥基-3-(2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴}苯甲?；?L-谷氨酸

N-{4-{N-甲基-N-[2-羥基-3-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴}苯甲?；?L-谷氨酸

4-{N-甲基-N-[2-羥基-3-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴-苯甲酸甲酯

N-{4-{N-甲基-N-[2-羥基-3-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基)氨基]丙基}氨基-3-溴}苯甲?；?L-谷氨酸二乙酯。

4.權利要求1-3中任一項所述的化合物的制備方法，其包括步驟：

5.如權利要求1-2中任一項所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

6.如權利要求5的用途，其中所述的抗腫瘤藥物為抑制葉酸循環中的蛋白酶的藥物。

7.權利要求6所述的藥物，其中所述的蛋白酶為蛋氨酸合成酶(MS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)、胸苷酸合成酶(TS)、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基轉移酶(GARTF)和氨基咪唑碳酰氨核糖核苷酸甲?；D移酶(AICARTF)等。?