[發(fā)明專利]一種多胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010152866.6
• 申請(qǐng)日: 2010-04-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101830848A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王超杰;甘瑩;趙瑾;姬汴生
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D215/12
• 分類號(hào): C07D215/12;A61K31/47;A61P25/00
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 劉建芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化合物領(lǐng)域，特別涉及一種多胺衍生物，此外，還涉及該多胺衍生物的制備方法以及其在制備神經(jīng)元保護(hù)藥物、神經(jīng)元保護(hù)藥物先導(dǎo)化合物方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

多胺如腐胺(Put?1)、亞精胺(Spd?2)、精胺(Spm?3)廣泛存在于原核及真核細(xì)胞中，是維持細(xì)胞生長(zhǎng)的重要物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，人工合成的多胺衍生物可以作為多胺生物合成的抑制劑，還可以作為潛在的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑和抗腫瘤藥物。近些年來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)，多胺還可以作為一些神經(jīng)元的離子通道調(diào)控器，尤其是與NMDA受體相關(guān)的Na⁺和Ca²⁺離子傳導(dǎo)通道。多胺具有很好的血腦屏障通透性，可以作為自由基淬滅劑與一些離子通道相互作用，另外，一些含多胺結(jié)構(gòu)的無(wú)脊椎動(dòng)物毒素可以作為鈣通道拮抗劑和谷氨酸受體拮抗劑。而且多胺還可以調(diào)節(jié)缺血性損傷的細(xì)胞反應(yīng)。

在工業(yè)化城市，除了心血管疾病和腫瘤，腦中風(fēng)是第三類常見(jiàn)的、易引起死亡的疾病。缺血介導(dǎo)的神經(jīng)元缺失的病理生理學(xué)是很復(fù)雜的，大部分機(jī)制與缺血神經(jīng)元損傷有關(guān)，包括過(guò)量的谷氨酸受體活化，電壓依賴性離子通道的開(kāi)啟，線粒體膜電位的損耗，自由基的生成和一些蛋白酶的活化等。由谷氨酸的過(guò)量釋放引起的興奮性毒素?fù)p傷在局灶腦出血的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，谷氨酸受體抑制劑尤其是NMDA受體可以提供神經(jīng)元保護(hù)，而NMDA抗結(jié)劑在一些顯著位點(diǎn)可以產(chǎn)生非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷，與谷氨酸或甘氨酸識(shí)別位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)，在這些位點(diǎn)多胺可以增強(qiáng)NMDA受體的功能。因此在神經(jīng)元保護(hù)藥物中引入多胺結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)、合成了一種新型結(jié)構(gòu)的多胺衍生物，通過(guò)這些結(jié)構(gòu)新穎的多胺衍生物來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種多胺衍生物。

本發(fā)明進(jìn)一步目的是提供一種操作簡(jiǎn)便、條件溫和、反應(yīng)收率高的多胺衍生物的制備方法。

本發(fā)明另一目的在于提供一種多胺衍生物在制備神經(jīng)元保護(hù)藥物、神經(jīng)元保護(hù)藥物先導(dǎo)化合物的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種多胺衍生物，為以下通式化合物：

其中，a＝0或1；n＝2、3或4；m＝2、3或4；p＝3或4；X＝H、CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₂CH₃或(CH₂)₃CH₃；當(dāng)a＝0時(shí)p＝3，當(dāng)a＝1時(shí)p＝4。

進(jìn)一步，所述多胺衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為，m＝3或4，n＝3或4，X＝H、CH₃或CH₂CH₃。

優(yōu)選地，所述多胺衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為，m＝4，X＝H。

上述多胺衍生物的合成路線如下：

依據(jù)上述合成路線的具體合成步驟為：

(1)以為原料，與二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)反應(yīng)得到化合物b，其中m＝2、3或4，X＝H、CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₂CH₃或(CH₂)₃CH₃；

(2)化合物b溶于乙腈溶劑中，在無(wú)機(jī)堿作用下與N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)得到化合物c，其中，N-溴代烷基鄰苯二甲酰亞胺中的烷基為C_2-4的飽和脂肪烷基；

(3)化合物c與BOC酸酐反應(yīng)得到化合物d；

(4)化合物d溶于有機(jī)溶劑中，在水合肼催化下，室溫回流肼解得到化合物e；

(5)化合物f溶于二氧六環(huán)中，用SeO₂氧化得到化合物g，其中，化合物f可以為2-甲基喹啉或4-甲基喹啉；

(6)化合物g與化合物b或e在氯仿/甲醇混合溶劑中經(jīng)醛-胺縮合、硼氫化鈉還原得化合物h，其中，氯仿和甲醇的體積比優(yōu)選為3∶1；

(7)化合物h溶于有機(jī)溶劑中，用鹽酸酸化脫去保護(hù)基得到化合物i，其中，鹽酸濃度優(yōu)選為2～6mol/l；

所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為無(wú)水乙醇、甲醇或乙酸乙酯。