[發明專利]L-赤型生物喋呤的制備方法

無效

• 申請號: 201010151443.2
• 申請日: 2010-04-21
• 公開（公告）號: CN101792446A
• 公開（公告）日: 2010-08-04
• 發明（設計）人: 武欽佩;張青山;李云政;席小東
• 申請（專利權）人: 北京理工大學
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及L-赤型生物喋呤的制備方法，作為臨床使用的非典型高苯丙氨酸血癥的治療藥物(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羥基丙基]-5，6，7，8-四氫-4(3H)-喋啶酮鹽酸鹽(通用名：鹽酸沙丙喋呤(Sapropterin?hydrochloride))的制備中間體L-赤型生物喋呤的制備方法，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

化學式I表示L-赤型生物喋呤是自然界廣泛存在的喋啶類的一種。

化學式II表示(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羥基丙基]-5，6，7，8-四氫-4(3H)-喋啶酮(BH₄)是生物體內羥基化反應和加氧酶中必須的輔酶，是一氧化氮合成酶(NOS)的最重要的輔酶；鹽酸沙丙喋呤是被不少國家批準使用的藥物，用來治療非典型高苯丙氨酸血癥的唯一有效的治療藥物。

已經報道的制備(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羥基丙基]-5，6，7，8-四氫-4(3H)-喋啶酮(BH₄)的方法是由L-赤型生物喋呤氫化還原得到的，因此，已經報道了許多制備L-赤型生物喋呤的方法。都是經由5-脫氧-L-阿拉伯糖與三氨基尿嘧啶縮合制備的。

比如，Andrews等人(J.Chem.Soc.1969，928)報道了5-脫氧-L-阿拉伯糖與2-氨基-4-氯-3-硝基-6-羥基嘧啶的縮合制備法。Welustock?J.(US3505329)Taylor?E.C.(J.Am.Chem.Soc.1979，98，2301)報道的方法以L-鼠李糖為原料，與乙硫醇反應生成相應的縮硫醛，再把縮硫醛氧化為砜，在與堿作用脫除一個碳得到關鍵原料5-脫氧-L-阿拉伯糖。5-脫氧-L-阿拉伯糖再與三氨基尿嘧啶縮合，即2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶反應生成生物喋呤。后來這一方法被多次改進和完善，為唯一的工業化制備方法，見式(1)。但是，使用的乙硫醇具有令人難以忍受的惡臭，必須使用除臭裝置，其沸點低也給生產帶來不變。另外此法在制備5-脫氧-L-阿拉伯糖過程中生產周期較長。

發明內容

本發明的目的是為了解決已有技術在制備L-赤型生物喋呤過程中臭味大、反應周期長的問題，提出制備L-赤型生物喋呤的有效的新方法。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的。

本發明的制備L-赤型生物喋呤的新方法，其中L-赤型生物喋呤的的結構式如式I所示，其具體制備步驟如下：

1)將L-(+)-阿拉伯糖1溶于醇，發生糖苷化反應，反應時間為0.10～48小時；加入堿中和，攪拌1～100分鐘，過濾除去不溶物；減壓除去溶劑得到粘稠液體；

所述的醇的碳原子數等于1～10；L-(+)-阿拉伯糖1與醇的量之比為1∶1～100；L-(+)-阿拉伯糖1與氯化氫量的比例關系為1∶0.1～100；所述的堿為碳酸氫鹽、碳酸鹽、三乙胺或氫氧化物；

2)將步驟1)得到的粘稠液體與醚類溶劑混合冷卻至0℃，然后再加入磺酰氯，攪拌，反應時間為5～50小時；反應完成后用堿性水溶液洗滌數次，分層，有機相用硫酸鎂干燥，過濾，然后除去溶劑，得到產物3；

所述的在加入磺酰氯之前還可以加入堿性物質，磺酰氯與步驟1)中加入的L-(+)-阿拉伯糖1的質量比為1∶1～10；堿性物質為三乙胺、碳酸氫鹽、碳酸鹽或氫氧化物；磺酰氯為對甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯或三氟甲基磺酰氯；堿性水溶液為碳酸氫鹽水溶液、碳酸鹽水溶液或氫氧化物水溶液；醚類溶劑為四氫呋喃、乙醚和二甲基乙二醇醚；

3)將步驟2)得到的產物3還原脫除磺酸酯基，得到化合物4；

所述的還原所用的還原劑為四氫鋁鋰、硼氫化鈉、腈基硼氫化鈉或硼氫化鉀；

4)將步驟3)得到的化合物4脫除縮醛保護基團，得到化合物5，化合物5為5-脫氧-L-阿拉伯糖；

5)將步驟4)得到的化合物5與肼反應，反應得到腙類化合物6；

所述的化合物5與肼的物質的量的比為1∶1～10；

6)將步驟5)得到的腙類化合物6與酸酐或酰氯反應，轉化為相應的酯類化合物7；

所述的腙類化合物6與酸酐或酰氯的物質的量之比為1∶3～10；所述的酸酐為乙酸酐、苯甲酸酐和丙酸酐；所述的酰氯為乙酰氯、苯甲酰氯和丙酰氯；

7)將步驟6)得到的酯類化合物7與2，4，5-三氨基嘧啶酮反應，反應溫度為0～100℃，反應時間為1～24小時，再加入氧化劑，反應時間為0.1～10小時，得到化合物8；