[發明專利]頭孢尼西鈉水合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010151403.8
• 申請日: 2010-04-08
• 公開（公告）號: CN102212073A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發明（設計）人: 劉力;胡梨芳
• 申請（專利權）人: 胡梨芳
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/02;A61K31/546;A61P31/04;A61K9/19;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/08
• 代理公司: 武漢金堂專利事務所 42212
• 代理人: 胡清堂

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供抗菌藥物——頭孢尼西鈉水合物及其制備方法和用途。

背景技術

頭孢尼西鈉(Cefonicid?sodium)是供靜脈注射或肌肉注射用的第二代頭孢菌素。頭孢尼西鈉的抗菌作用與第一代頭孢菌素相比，有廣譜抗革蘭氏陰性桿菌作用，與頭孢孟多相比，在抗大腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、奇異變形桿菌、檸檬酸桿菌、腸桿菌屬作用則更好些，但是在抗吲哚陽性變形桿菌等則稍遜。頭孢尼西鈉對嗜血流感桿菌和奈氏淋球菌，均有良好作用。但頭孢尼西鈉對糞鏈球菌、青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株、假單抱菌屬、沙雷氏菌屬和醋酸桿菌等耐藥。

目前，公開的文獻僅報道了頭孢尼西鈉(C₁₈H₁₆N₆Na₂O₈S₃，分子量：586.53，CAS號：61270-78-8)，到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道本發明的頭孢尼西鈉水合物及其制備方法和用途。

發明內容

本發明所涉及的是抗菌感染藥物頭孢尼西鈉水合物及其制備方法和用途，其分子式為C₁₈H₁₆N₆Na₂O₈S₃nH₂O，n＝0.48～2.25之間的數字，包括0.5、0.75、1、1.25、1.5、2等。

本發明獲得的頭孢尼西鈉水合物，令人驚奇的是，其引濕性遠低于含有不結晶水的頭孢尼西鈉，含有結晶水的頭孢尼西鈉比不含結晶水的更能穩定的存在，便于儲存和運輸，易于制成制劑。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。

令人驚奇的是，特征性的，本發明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的失重平臺下具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢尼西鈉水合物，如頭孢尼西鈉0.5水合物、頭孢尼西鈉1水合物、頭孢尼西鈉2水合物等。

本發明的頭孢尼西鈉水合物能穩定存儲。將頭孢尼西鈉水合物和無水物樣品進行引濕性試驗：取頭孢尼西鈉無水物和本發明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，25℃、相對濕度為70％，分別于試驗0h和10h取樣，計算引濕增重的百分率，結果顯示，無水物引濕性比本發明的水合物都高得多，本發明的頭孢尼西鈉結晶水合物能更好地穩定存儲結果見表1。在RH75％、25℃條件下，將頭孢尼西鈉結晶水合物樣品密閉于西林瓶中進行6個月的穩定性試驗，頭孢尼西鈉HPLC法測定的條件：C18(150mm×4.6mm，5μm)以0.02mol/L磷酸二氫銨溶液(用氨試液調節pH至7.0)-甲醇(84∶16)為流動相；檢測波長為272nm，柱溫為室溫，流速1ml/min，測定發現含量基本不變和有關物質物無明顯增加。試驗結果說明本發明的頭孢尼西鈉水合物具有良好的存儲穩定性。

表1.引濕試驗結果

頭孢尼西鈉衍生物——頭孢尼西鈉水合物的制備包括如下方法：

方法A.在反應容器中，加頭孢尼西酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，10℃下滴加C1-C12的低分子胺，攪拌溶解，加活性炭，攪拌10-45分鐘，過濾，水洗，過濾，10℃下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種或幾種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌0.2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調節pH至6.0～7.0，緩慢滴加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種，10℃以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結晶一次或多次，10℃以下放置，使結晶充分析出，過濾，干燥，得頭孢尼西鈉結晶水合物；