[發明專利]含氟的噻氯匹啶類似物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010150885.5
• 申請日: 2010-04-20
• 公開（公告）號: CN102234284A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 嚴潔
• 申請（專利權）人: 嚴潔
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類含氟的噻氯匹啶類似物及其制備方法、含有這些類似物的藥物組合物和作為抗血栓藥物的用途。

背景技術

心腦血管疾病目前已成為危害人類健康的主要疾病，血栓形成是此類疾病及動脈粥樣硬化相關疾病的主要并發癥和致死因素，研究和開發該類藥物頗具前景。

噻氯匹啶是第一個ADP受體拮抗劑，化學結構上屬于噻吩并吡啶。國外首先由法國Sanofi公司于1978年上市，1989年開始進入我國市場，其在心、腦和周圍血管及微血管疾病的治療中被證明是一種有效的抗血栓形成藥物，在臨床上得到廣泛應用。

噻氯匹啶

但噻氯匹啶抗血小板聚集的活性低，服用劑量大。

同時，引起的不良反應較多，血液系統包括：應用噻氯匹啶出現的最嚴重、最頻繁的副作用是在血液學方面，血細胞減少癥、粒細胞缺乏癥、再生障礙性貧血均見報道。噻氯匹啶能降低血小板的聚集能力延長出血時間，可出現瘀血、鼻出血、月經過多、胃腸出血等。胃腸道反應：胃腸道并發癥是最常見的副反應，有惡心、嘔吐和腹瀉。還可導致各種皮膚過敏反應如全身皮疹、蕁麻疹、斑丘疹、皮疹結節性紅斑。此外有肝毒性，引起肝損傷，甚至致死。

氟是電負性最強的原子，當有機物中引入氟原子或含氟基團后，氟原子強烈的電負性增強了氟與碳的親和作用，從而明顯地改變了含氟有機化合物的電效應和模擬效應(Mimic?effect)，影響了化合物內部結構的酸堿性。當氟原子取代了化合物中的氫原子，其類脂化臺物在生物膜上的溶解性得到增強，促進其在生物體內的吸收和傳遞速度，使生理作用發生變化。

在醫藥品等生理活性物質的某一關鍵位置上導入氟原子或三氟甲基，其效果明顯提高，而且副作用被抑制。迄今已開發的含氟生理活性物質的數目非常多，目前圍內外含氟藥物達到數百種，有許多藥物已經成為治療某些疾病的主要品種，一些產品年銷售額已經超過10億美元，在藥界有著舉足輕重的位置，如氟喹諾酮類抗菌素，由于氟的引入，使其抗菌譜廣，活性不僅遠勝已有同類品種，而且優于目前常用的其它類型的抗感染藥物，是近20年來抗菌素類藥物研究熱點之一。此外，還有5-氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物、含氟非甾體抗炎藥等等。

發明內容

本發明的第一個目的是提供具有抗血栓活性的含氟的噻氯匹啶類似物或其藥學上可接受的鹽。

本發明的第二個目的是提供上述具有抗血栓活性的含氟的噻氯匹啶類似物或其藥學上可接受的鹽的制備方法。

本發明的第三個目的是提供含氟的噻氯匹啶類似物或其藥學上可接受的鹽為主要活性成分的藥物組合物。

本發明第四個目的是提供含氟的噻氯匹啶類似物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療血栓性疾病的藥物中的應用。

經初步藥理試驗可知，本發明化合物在抗血栓活性方面較噻氯匹啶具有較大的優越性，其他相關研究正在進行之中。

本發明提供一種具有如下結構式(I)的含氟的噻氯匹啶類似物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁：C₁-C₄直鏈或支鏈烷基；

R₂：鹵素、三氟甲基；

R₃：氫、氟；

n：0，1-4的整數。

所述的直鏈或支鏈烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基。優選甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基。

所述的鹵素是氟、氯、溴。優選氟、氯。

具有結構式(I)的含氟的噻氯匹啶類似物中，具有代表性的化合物的結構如下。

結構式(I)的含氟的噻氯匹啶類似物藥學上可接受的鹽，為含氟的噻氯匹啶類似物與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、馬來酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸形成的鹽。

結構式(I)的含氟的噻氯匹啶類似物的制備方法：

在有機堿存在下，化合物(1)與化合物(2)在非質子溶劑中反應生成化合物(3)；再與化合物(4)在非質子溶劑中反應生成式(I)化合物。

在上述反應中，R₁，R₂，R₃，n的定義同權利要求1，X為氯或溴。