[發(fā)明專利]由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010147956.6
• 申請(qǐng)日: 2010-04-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101812061A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 付建明;師伯省;趙紅印;徐政榮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 付建明
• 主分類號(hào): C07D455/03
• 分類號(hào): C07D455/03
• 代理公司: 鄭州異開(kāi)專利事務(wù)所(普通合伙) 41114
• 代理人: 王霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及小檗堿衍生物—四氫小檗堿，尤其是涉及一種用鹽酸小檗堿生產(chǎn) 四氫小檗堿的方法。

背景技術(shù)

小檗堿(Berberine又稱黃連素)在自然界分布很廣，黃連、黃柏、延胡索、 三顆針等都是提取小檗堿的主要原料。小檗堿的鹽酸鹽有明顯的抑菌消炎作用， 臨床用于治療細(xì)菌性痢疾和腸胃炎等疾病已有幾十年歷史，由于其廣泛的藥理活 性，且副作用少，毒性低，近年來(lái)得到國(guó)內(nèi)外的廣泛研究，在飼料行業(yè)、化妝品 領(lǐng)域以及食品行業(yè)也得到了相應(yīng)的認(rèn)可：純天然、無(wú)毒性、高功效。

四氫小檗堿就是在研究小檗堿的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的衍生物，由天然鹽酸小檗堿氫 化而成的四氫小檗堿是一種消旋體，其中至少有2個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，國(guó)際上通用表 述為DL-Tetrahydroberberine或DL-Canadine，商品名叫坎拿丁。四氫小檗堿不 僅可用作醫(yī)藥原料或輔料成分，發(fā)揮其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、降壓和抗心律失常等 多重作用，而且還可用作醫(yī)藥中間體，還能作為藥品合成或新藥研發(fā)的前體物。 目前，國(guó)內(nèi)最新的查新報(bào)告顯示，四氫小檗堿的實(shí)驗(yàn)室研究還沒(méi)有專業(yè)的技術(shù)報(bào) 告，其技術(shù)市場(chǎng)和產(chǎn)品市場(chǎng)都沒(méi)有實(shí)驗(yàn)性生產(chǎn)或批量生產(chǎn)，由鹽酸小檗堿加氫生 產(chǎn)四氫小檗堿的大批量工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)，現(xiàn)階段也沒(méi)有更確切的專業(yè)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明可采取下述技術(shù)方案：

本發(fā)明所述的由鹽酸小檗堿生產(chǎn)四氫小檗堿的方法，它包括下述加工步驟：

第一步：取醫(yī)藥級(jí)(含量在80％以上)鹽酸小檗堿于反應(yīng)容器中，按照溶媒 量與原料量5-50∶1之比例加入有機(jī)溶媒，加熱攪拌使其溶解完全；

第二步：在上述溶液中加入加氫試劑，在30-90℃溫度下攪拌反應(yīng)0.5-1h； 反應(yīng)過(guò)程中溶液顏色變化非常明顯，黃色→可樂(lè)色→紅棕色→土黃色→黃綠色或 金黃色或淺黃色；

第三步：反應(yīng)完成后，對(duì)反應(yīng)液趁熱過(guò)濾除去雜質(zhì)，0-15℃的低溫結(jié)晶后過(guò) 濾得粗反應(yīng)物，粗反應(yīng)物中四氫小檗堿含量在90％-95％之間；再用有機(jī)溶媒重結(jié) 晶1-3次，烘干后即可得到金黃色、黃綠色或淺黃色針狀結(jié)晶成品。經(jīng)檢測(cè)，結(jié) 晶成品中四氫小檗堿的含量在98％以上。重結(jié)晶后還可用蒸餾水沖洗再烘干。

所述有機(jī)溶媒可采用低沸點(diǎn)、低碳鏈的丙酮、乙醇、甲醇、氯仿或石油醚。

所述加氫試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀，也可以直接通入純度為99％以上的純 凈氫氣，如果氫氣純度低、有空氣，容易引起爆炸危險(xiǎn)。

當(dāng)加氫試劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀時(shí)，其滴加速度為0.1-30ml/min，攪拌 速度為2-200轉(zhuǎn)/S。

當(dāng)加氫試劑為氫氣時(shí)，通氣量為1-15氣泡個(gè)/S，攪拌速度為2-200轉(zhuǎn)/S。

本發(fā)明產(chǎn)品結(jié)晶的顏色，其深淺主要依賴于原料鹽酸小檗堿的來(lái)源，如來(lái)源 于黃連的鹽酸小檗堿生產(chǎn)出的最終產(chǎn)品顏色深黃、來(lái)源于黃柏的鹽酸小檗堿生產(chǎn) 出的最終產(chǎn)品顏色金黃等，所以最終結(jié)晶產(chǎn)品分別會(huì)有：針狀的金黃色、黃色、 淺黃色、無(wú)色結(jié)晶；另外，原料鹽酸小檗堿的純度也對(duì)產(chǎn)品的顏色有影響，如醫(yī) 藥級(jí)鹽酸小檗堿的純度為98％以上時(shí)，所得產(chǎn)品的結(jié)晶顏色很淺，為淺黃色甚至 于無(wú)色。

取本發(fā)明所得結(jié)晶產(chǎn)品與四氫小檗堿對(duì)照品，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄板上， 以氯仿∶甲醇＝10∶0.7為展開(kāi)劑展開(kāi)，噴以改良的碘化鉍鉀溶液顯色，二者Rf 值相同，黃色斑點(diǎn)一致。

本發(fā)明所得結(jié)晶產(chǎn)品核磁共振的數(shù)據(jù)為：

¹H?NMR(CDCl3、TMS)

δ：6.95(1H，s)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)， 6.64(1H，s)，5.95(2H，s)，3.86(3H，s)，3.83(3H，s)

¹³C?NMR

1?????52.9?????2?????29.6?????3?????127.6????4?????109.1????5?????147.3

6?????146.1????7?????109.1????8?????130.9????9?????57.4?????10????32.1