[發明專利]PTP1B抑制劑及其合成與應用

有效

• 申請號: 201010147902.X
• 申請日: 2010-04-13
• 公開（公告）號: CN102020545A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發明（設計）人: 史大永;范曉;李敬;郭書舉
• 申請（專利權）人: 中國科學院海洋研究所
• 主分類號: C07C49/83
• 分類號: C07C49/83;C07C45/67;A61K31/12;A61P3/10
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明涉及生物醫藥，具體地說是一種溴代化合物“(2′，3′-二溴-4′，5′-二羥基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲酮”及其化學全合成方法、藥理活性及藥學用途。該化合物及其衍生物作為胰島素增敏劑，可用于治療胰島素抵抗類2型糖尿病。?

背景技術

糖尿病(Diabetes?Mellitus，DM)是一種慢性內分泌代謝疾病，目前用于治療2型糖尿病(Type?2Diabetes?Mellitus，T2DM的藥物主要有雙胍類、磺脲類、α-糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類等，由于它們多是針對病癥而不是針對病因分子靶點藥物的設計，因而存在各種弊端。因此，市場急需安全有效、價格合理且能長期安全服用的降糖藥物。?

胰島素抵抗是T2DM發病的關鍵因素，有證據證實抑制蛋白酪氨酸磷酯酶1B(Protein?tyrosine?phosphatase?1B，PTP1B)成為胰島素抵抗2型糖尿病治療的新方法。PTP1B在胰島素信號轉導通路中起著重要的負調控作用。研究證實，在胰島素敏感細胞中應用PTP1B抑制劑可使胰島素受體及其底物磷酸化水平升高，促進葡萄糖轉運子易位及增加葡萄糖的攝取等，PTP1B抑制劑起到了胰島素類似物和胰島素增敏劑的作用。敲除PTP1B基因或用反義核苷酸(ASO)抑制體內PTP1B蛋白及mRNA的表達，不僅可以顯著提高受試小鼠對胰島素的敏感性，而且能夠明顯降低肥胖癥的患者幾率。Gold-stein研究表明，胰島素抵抗患者的胰島素靶組織中PTP1B和LARPTP表達增加，這兩種PTP的表達增加能阻斷胰島素受體酪氨酸的激活和胰島素的信號轉導。P387L是PTP1B的一種錯義突變，Echwald等證實2型糖尿病患者中，該基因突變頻率為1.4％，而正常對照組僅為0.5％，故認為這一變異與2型糖尿病有關。采用PTP1B反義寡核苷酸處理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTP1B表達，發現在肝、脂肪和骨骼肌肉內PTP1B的表達下調時，ob/ob小鼠血糖恢復正常，與糖代謝有關的各項指標都趨于正常，胰島素鉗夾實驗表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周組織對胰島素敏感性增強。這些結果證實PTP1B在胰島素信號轉導中的負調控作用，它的活性增高，可能是發生胰島素抵抗和胰島素受體信號受損的一個致病因素。因此，尋找小分子PTP1B抑制劑已成為治療T2DM的新靶點。?

國際上對PTP1B抑制劑的研究不多，主要有以下幾類：(1)、肽類：含磷酸化酪氨酸殘基(pTyr)的肽類底物與PTP1B有較高的親和性，但其化學和生物穩定性差；(2)、萘醌類Naphthnoquinone：通過修飾PTPase的活性位點來抑制酶的活性；(3)、噻唑烷二酮類Azolidinediones：通過增加靶器?官的胰島素敏感性來改善血糖的控制，主要包括ciglitazone、troglitazone和rosiglitazone，但由于嚴重的肝臟毒性，ciglitazone已從市場撤出；(4)、Benzo[b]naphthol[2，3-d]furans和thiophenes類：以benzbromarone(PTP1B抑制劑，IC₅₀＝26μM)為先導化合物進行設計合成的系列Benzo[b]naphthol[2，3-d]furans和thiophenes類化合物，在小鼠體內表現出良好的降血糖活性，但要最終成為治療糖尿病藥物還需要克服很多障礙，如電負性高、細胞膜通透性差以及選擇專一性差等，以上因素都使這些抑制劑的成藥性降低。我們從海藻中發現了一系列具有PTP1B抑制活性的溴代海洋天然產物，并據此設計合成了具有PTP1B抑制活性的新化合物—(2′，3′-二溴-4′，5′-二羥基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲酮。?

發明內容

本發明目的在于提供一種新型PTP1B抑制劑-“(2′，3′-二溴-4′，5′-二羥基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲酮”，該化合物及其衍生物通過抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增強胰島素受體敏感性，可用于治療胰島素抵抗類2型糖尿病。?

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：?

1、“(2′，3′-二溴-4′，5′-二羥基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲酮”的化學全合成與結構鑒定?

(1)(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone?7的化學全合成反應過程?