[發(fā)明專利]PTP1B抑制劑及其合成與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010147902.X
• 申請日: 2010-04-13
• 公開（公告）號: CN102020545A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 史大永;范曉;李敬;郭書舉
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院海洋研究所
• 主分類號: C07C49/83
• 分類號: C07C49/83;C07C45/67;A61K31/12;A61P3/10
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

1.一種PTP1B抑制劑，其特征在于：為(2′，3′-二溴-4′，5′-二羥基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲酮，結(jié)構(gòu)式如下：

其中苯環(huán)的2，2′，3，3′和6位碳所連接的基團為溴原子；4，4′和5，5′位碳與羥基相接；化學名稱中文為：(2′，3′-二溴-4′，5′-二羥基-苯基)-(2，3，6-三溴-4，5-二羥基-苯基)-甲酮；英文為：(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone。

2.一種權(quán)利要求1所述抑制劑合成方法，其特征在于：所述的化合物合成路線為：

Scheme?1(a)多聚磷酸，70～90℃，60～120min；(b)溴素(溴素∶化合物3摩爾比＝2∶1)，乙酸，室溫；(c)溴素(溴素∶化合物4摩爾比＝4∶1)，三氯化鋁，乙酸，70～90℃；(d)NBS(NBS∶化合物5摩爾比＝1∶1)，濃硫酸-乙酸(體積比＝1∶1)，-10～10℃；(e)三溴化硼，二氯甲烷，室溫。

3.按照權(quán)利要求2所述合成方法，其特征在于：所述抑制劑具體制備過程如下，

(1)按照摩爾比1∶1比例將藜蘆酸、藜蘆醚與多聚磷酸加入到容器瓶中，藜蘆酸與多聚磷酸的質(zhì)量比為1∶4～1∶5，70～90℃攪拌反應(yīng)60～120min；冷卻至60℃并在25～35min內(nèi)向反應(yīng)物中滴加反應(yīng)體系4～6倍體積量的冰水混合物，此時反應(yīng)物中析出大量不溶于水的粉紅色固體；過濾除水后，將得到的固體溶于二氯甲烷中，固體與二氯甲烷的質(zhì)量/體積為1∶5～1∶10，依次用等體積的質(zhì)量濃度3％氫氧化鈉溶液和蒸餾水分別洗滌3～5次；無水硫酸鈉干燥二氯甲烷相后，減壓濃縮得粉色固體；石油醚洗滌固體物三次后減壓蒸干得淡黃色固體，經(jīng)過波譜分析，確證化合物為bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone；

(2)將反應(yīng)(1)中制備的化合物bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸按質(zhì)量比例為1∶10～1∶1)加入反應(yīng)瓶中，室溫下快速攪拌使固體溶解；將溴素加至乙酸中稀釋，溴素與乙酸體積比1∶2，化合物bis-(3，4-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩爾比＝1∶2，室溫下將溴素的乙酸液快速滴加至反應(yīng)瓶中，20min內(nèi)滴加完畢；溴素滴加完畢后，室溫下攪拌繼續(xù)反應(yīng)1h后有淺黃色沉淀析出，TLC檢測反應(yīng)終點，原料點消失后停止反應(yīng)；反應(yīng)液倒入盛有飽和食鹽水的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有機相；無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得褐色固體；丙酮反復(fù)洗滌固體，減壓蒸干得微黃色粉末，經(jīng)過波譜分析，確證化合物為bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone；

(3)將反應(yīng)(2)中制備的化合物bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸按質(zhì)量比例為1∶15～1∶20加入反應(yīng)瓶中，升溫至40～50℃加入三氯化鋁，三氯化鋁∶bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone摩爾比為2∶1～1∶1；攪拌反應(yīng)30min后冷卻至室溫；將溴素加至乙酸中稀釋，溴素與乙酸體積比1∶5，化合物bis-(2-bromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶溴素摩爾比＝1∶4，室溫下將溴素的乙酸液滴加至反應(yīng)瓶中，1h內(nèi)滴加完畢，然后緩慢升溫至70～90℃回流，TLC檢測反應(yīng)終點，原料點消失后停止反應(yīng)；反應(yīng)液倒入盛有體積比濃度3％鹽酸溶液的分液漏斗，加入二氯甲烷萃取3～5次，合并有機相，減壓蒸干后得褐色固體；采用硅膠柱色譜純化，石油醚∶乙酸乙酯體積比＝8∶1為洗脫劑，得淡黃色粉末，經(jīng)過波譜分析，確證化合物為bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone；

(4)將反應(yīng)(3)中制備的化合物bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和乙酸按質(zhì)量比例為1∶5～1∶10加入反應(yīng)瓶中，冰浴中快速攪拌下加入濃硫酸，濃硫酸與乙酸的體積比例為2∶1～4∶1；攪拌20min后加入NBS，bis-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone∶NBS摩爾比＝1∶1～1∶2；冰浴條件下攪拌反應(yīng)；TLC檢測反應(yīng)終點，原料點消失后將反應(yīng)液傾入冰水中終止反應(yīng)；反應(yīng)液用二氯甲烷萃取3～5次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干后得褐色固體；采用硅膠柱色譜純化，石油醚∶乙酸乙酯體積比＝50∶1為洗脫劑，得白色粉末，經(jīng)波譜分析確證化合物為(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone。

(5)將反應(yīng)(4)中制備的化合物(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone和二氯甲烷按質(zhì)量g/體積ml?1∶25～1∶30加入反應(yīng)瓶中，冰浴下緩慢滴加1M的三溴化硼溶液，(2′，3′-dibromo-4′，5′-dimethoxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dimethoxy-phenyl)-methanone與三溴化硼摩爾比為1∶8～1∶10，1h內(nèi)滴加完畢；撤去冰浴后室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)終點，原料點消失后，反應(yīng)液傾入到盛有冰水混合物的燒杯中終止反應(yīng)；混合液用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得褐色固體；采用氯仿∶甲醇＝15∶1做洗脫劑，硅膠柱色譜精制得黃色粉末，經(jīng)過波譜分析，確證化合物為(2′，3′-dibromo-4′，5′-dihydroxy-phenyl)-(2，3，6-tribromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-methanone。

4.一種權(quán)利要求1所述抑制劑在制備治療2型糖尿病藥物中的應(yīng)用，權(quán)利要求1所述化合物是具有PTP1B酶抑制活性的新化合物，能夠通過負調(diào)控胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強胰島素受體敏感性，使胰島素生理功能正常發(fā)揮，進而調(diào)控血糖，達到對胰島素抵抗類2型糖尿病的治療功效。