[發明專利]水楊酸脂質體和其系列外用制劑的制備方法及在痤瘡治療中應用

無效

• 申請號: 201010146934.8
• 申請日: 2010-04-15
• 公開（公告）號: CN101829057A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 周鴻立;張揚;金星;邱峻;徐鵬程;張艷;李洪巖;劉志剛
• 申請（專利權）人: 吉林化工學院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/00;A61K9/107;A61K9/06;A61K9/70;A61K31/60;A61K8/368;A61K8/14;A61K8/02;A61K8/06;A61P17/10;A61Q19/00
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技術領域

本發明涉及藥物制劑和功能性化妝品制備領域。具體涉及水楊酸脂質體和系列外用制劑的制備方法及在痤瘡治療中的應用。

背景技術

痤瘡是一種常見于青春期的皮膚疾病，90％的青少年在不同程度上患有此病。可以不經治療而自動痊愈，但嚴重的痤瘡患者在青春后期會留下凹陷疤痕、瘢痕疙瘩，影響美觀。目前，治療痤瘡的藥物有口服和外用兩大類；其中霜劑、膜劑、乳劑、凝膠劑等外用制劑應用較為廣泛，國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準的痤瘡外用制劑有20個，而口服藥物才3個。因此，痤瘡外用制劑所占銷售份額遠遠大于口服藥物。這些外用制劑添加的有效成分主要是大環內酯類抗生素、氯霉素、糖皮質激素、水楊酸等抗菌、消炎的藥物。與其他藥物相比水楊酸(salicylic?acid)表現出很多優點：它是一種重要的精細化工原料，來源廣泛，價格低廉，適合于工業化生產；在皮膚美容行業亦有廣泛應用，具有治療痤瘡、美白、收縮毛孔、去角質、除皺等功效；在治療痤瘡的同時，還可以保養膚質。

但水楊酸酸性較強、脂溶性不高，限制了其在痤瘡治療方面的應用：濃度過高會對皮膚產生刺激性，過低則起不到治療作用。

60年代初期，Bangham在電鏡下發現磷脂在水中形成脂質體(liposome)。1971年，Rymen等人開始將脂質體用作藥物載體，由于其組成和結構的特點，脂質體用作藥物的載體使藥劑學的研究領域進入靶向給藥的新天地，同時也更新了給藥途徑和護膚觀念。

脂質體是將藥物包封于類脂雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀載體制劑。脂質體類似細胞結構，有生物膜的特性和功能，它可以包裹水溶性和脂溶性兩種類型的藥物，是一種具有多功能的定向藥物載體，能夠降低藥物毒副作用、提高生物利用度、并具有長效緩釋作用。

近年來脂質體在透皮給藥系統中的應用日益受到重視，若能將水楊酸制備成脂質體就會在表皮和真皮內形成藥物貯庫，形成一個緩、控釋模型，藥物可持久地對病變細胞起到局部治療作用，減少進入血流量，提高治療指數，避免全身毒副作用。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是以脂質體為載藥系統，將水楊酸包合，然后賦予系列外用劑型，考察其理化性質及穩定性。具體涉及水楊酸脂質體的制備，水楊酸脂質體乳劑、凝膠劑、霜劑、膜劑的制備。

本發明采用如下過程制備水楊酸脂質體系列外用制劑：

(1)制備水楊酸脂質體；

(2)以水楊酸脂質體為主藥，制備其乳劑、凝膠劑、霜劑、膜劑；

下面我們將就該技術的具體操作進行詳細的描述：

1.水楊酸脂質體的制備

可以采用注入法、薄膜分散法、逆向蒸發法、超聲波分散法等方法制備水楊酸脂質體，最好采用注入法，更優選乙醇注入法。用于形成脂質體的脂類物質包括本領域技術人員已知的任何可以構成脂質體的脂類物質，包括(但不僅限于)下列物質中的一種或多種：磷脂、膽固醇、經過各種修飾磷脂等。其中磷脂采用天然磷脂或者采用半合成或全合成的磷脂，或者采用天然磷脂與半合成或全合成磷脂的混合物。磷脂與膽固醇的質量比為：1∶1～100∶1，優選10∶1～30∶1。水楊酸與脂類物質的質量比為：1∶2～1∶100。溶劑可以選擇C1～C6脂肪醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃等，最好選用乙醇和二氯甲烷，更優選乙醇。可選用磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等磷酸鹽配制緩沖液，pH值范圍控制在：5.5～9.8，最好在6.8～8.2，更優選7.4。相變溫度為：0℃～67℃之間，最好在26℃～60℃之間，更優選55℃。可以采用分子排阻色譜法、微柱離心法、透析法、離心法、超速離心法、離子交換色譜法等方法測定包封率，最好采用透析法、離心法，更優選透析法。

2.水楊酸脂質體系列外用制劑的制備

采用不同的基質、輔料，分別制備水楊酸脂質體凝膠劑、乳劑、霜劑膜劑等。具體見實施方案。

3.水楊酸脂質體系列外用制劑的初步臨床評價

中度痤瘡患者志愿者，患痤瘡多年，猶以背部較嚴重，局部涂抹水楊酸脂質體凝膠劑三月后(每日一次)，可明顯觀察到癥狀減輕，膚質也較三月前得到改善。具體見說明書附圖。

本發明的有益效果：水楊酸“物美價廉”，以它為主藥開發痤瘡治療產品，不僅可以降低成本，還可以達到治療痤瘡同時保養膚質的效果；用脂質體包合水楊酸，可以減少其對皮膚的刺激性，延長作用時間；本發明制備的水楊酸脂質體包封率高達80％以上，為今后的工業化生產奠定了基礎；初步臨床評價顯示：水楊酸脂質體外用制劑對皮膚無刺激性，療效顯著，尚可改善膚質。