[發明專利]制備(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六環-6-庚烯酸酯的方法

有效

• 申請號: 201010146332.2
• 申請日: 2010-04-14
• 公開（公告）號: CN102219780A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 徐鋒;黃悅;王光強;張凱毅;洪赟飛;龔漢芳;金彩芬
• 申請（專利權）人: 上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及藥物制備，具體涉及一種一鍋法制備瑞蘇伐他汀鈣重要中間體(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六環-6-庚烯酸酯的方法。

背景技術

瑞蘇伐他汀作為一種新型調脂藥，于2002年11月首先在荷蘭批準上市，2003年8月獲得美國FDA批準，于2006年在我國獲得批準并上市，目前已在60余個國家上市，是被最廣泛使用的一個他汀類藥物。其結構式為5(化合物5)：

瑞蘇伐他汀的制備工藝有眾多的文獻和專利進行報道，化合物4(結構式4)是制備瑞蘇伐他汀鈣的重要中間體，專利WO2002/098854公開了由4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛和2-[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-1，2，3，4，-四氮唑-5-基)甲基]-1，3-二氧六環-4-羧酸酯進行反應得到化合物4的方法，分步收率較好，但N-甲基甲磺酰胺和嘧啶環先對接，后接上側鏈的過程后處理繁復，總收率并不理想。專利WO?2005/030758和文獻J.M.C.，2008.Vol51.No.9，pp2722-2733公開了另一種制備方法，但是該方法的收率極不穩定，反應中容易產生大量副產物，難以工業化生產。

綜上所述，上述制備方法存在操作繁復，耗時，收率不穩定且成本較高的缺陷。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述制備方法的不足，提供一種操作簡便、收率穩定、成本低，宜于工業化生產的制備方法。

本發明提供了一種一鍋法制備瑞蘇伐他汀鈣重要中間體(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六環-6-庚烯酸酯(化合物4)的方法。

本發明方法具體包括下列步驟：

其中，R₁為下列基團之一：

R₂為烷基、環烷基或芐基，優選甲基、乙基或叔丁基。

將化合物1(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲基砜基-嘧啶-5-甲醛)和等摩爾的化合物22-[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-1，2，3，4，-四氮唑-5-基)甲基]-1，3-二氧六環-4-羧酸酯，在干燥惰性氣體的保護下，溶于5倍-50倍量無水溶劑V/V中，在-78℃--20℃下，滴加或分批加與化合物1等摩爾量或兩倍摩爾量的強堿，然后，2小時內升溫至10-25℃，通過薄層色譜監控至原料消失，補加與化合物1等摩爾量或兩倍摩爾量的強堿，再加與化合物1等摩爾量或兩倍摩爾量的N-甲基甲磺酰胺，然后在10-25℃反應生成化合物4(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5二氧烷-6-庚烯酸酯。

反應的溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、甲苯、乙醚、N，N，-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或乙腈。

反應中所用的強堿選自六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰或二異丙基氨基鋰中的一種或幾種的混合物，其所用摩爾量為化合物1的2.0～4.0倍。

反應過程中，待化合物3完全生成后，反應物無需后處理，直接往反應體系中加N-甲基甲磺酰胺和1.0-2.0當量的強堿，然后，在10-25℃下，反應至化合物3完全消失(薄層色譜或HPLC監控)。

本發明收率穩定，可達60％-80％，易于操作，并且中間體無需后處理，為瑞蘇伐他汀的制備工藝提供了一種成本較低，操作簡單，易于工業化的方法。

具體實施方式

實施例1：