[發(fā)明專利]制備(3R,5S,E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六環(huán)-6-庚烯酸酯的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010146332.2
• 申請(qǐng)日: 2010-04-14
• 公開（公告）號(hào): CN102219780A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐鋒;黃悅;王光強(qiáng);張凱毅;洪赟飛;龔漢芳;金彩芬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海京新生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/06
• 分類號(hào): C07D405/06
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

1.一種制備(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六環(huán)-6-庚烯酸酯的方法，其特征在于該方法包括下列步驟：

其中，R₁為下列基團(tuán)之一：

R₂為烷基、環(huán)烷基或芐基，優(yōu)選甲基、乙基或叔丁基；

將化合物14-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲基砜基-嘧啶-5-甲醛和等摩爾的化合物22-[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-1，2，3，4，-四氮唑-5-基)甲基]-1，3-二氧六環(huán)-4-羧酸酯，在干燥惰性氣體的保護(hù)下，溶于5倍-50倍量V/V無水溶劑中，在-78℃--20℃下，滴加或分批加與化合物1等摩爾量或兩倍摩爾量的強(qiáng)堿，然后2小時(shí)內(nèi)升溫至10-25℃，通過薄層色譜監(jiān)控至原料消失，補(bǔ)加與化合物1等摩爾量或兩倍摩爾量的強(qiáng)堿，再加與化合物1等摩爾量或兩倍摩爾量的N-甲基甲磺酰胺，然后，在10-25℃下反應(yīng)，生成化合物4(3R，5S，E)-7-(2-(N-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-嘧啶-5-基)-2，2-二甲基-3，5-二氧六環(huán)-6-庚烯酸酯。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙醚、N，N，-二甲基甲酰胺、二甲亞砜或乙腈，優(yōu)選為無水四氫呋喃。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的強(qiáng)堿為六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀、氫化鈉、氫化鉀、丁基鋰或二異丙基氨基鋰中的一種或幾種的混合物，其所用摩爾當(dāng)量為化合物1的2.0～4.0當(dāng)量。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物1和化合物2反應(yīng)過程中，滴加或分批加強(qiáng)堿的溫度為-78℃--20℃，強(qiáng)堿加畢，升溫到10-25℃。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物1和化合物2反應(yīng)所得化合物3無需分離純化，直接和N-甲基甲磺酰胺反應(yīng)。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物3和N-甲基甲磺酰胺反應(yīng)的溫度為10-25℃。

7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反應(yīng)物和堿的加料方式可以是直接往化合物3的反應(yīng)體系中加入N-甲基甲磺酰胺和強(qiáng)堿，或?qū)⒒衔?的反應(yīng)體系滴加到N-甲基甲磺酰胺的強(qiáng)堿溶液中。

8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，強(qiáng)堿的加料方式為滴加或分批加2.0-4.0個(gè)當(dāng)量的堿，或先滴加或分批加1.0-2.0當(dāng)量的堿，然后當(dāng)化合物3完全生成后，再滴加或分批加1.0-2.0當(dāng)量的堿。