[發明專利]一種普拉格雷合成工藝

無效

• 申請號: 201010146004.2
• 申請日: 2010-04-10
• 公開（公告）號: CN101812069A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 李進都;孫科;常森
• 申請（專利權）人: 山東新華制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學合成，特別涉及血小板抑制劑普拉格雷的制備。

背景技術

噻吩并吡啶類藥物例如噻氯匹定，氯吡格雷已被用于治療血栓的形成和相關的疾病。普拉格雷作為新一代的噻吩吡啶類口服抗血小板藥物也已上市，商品名Effient。普拉格雷結構式如III，是一種腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑，它屬于前體藥物，本身并不具有活性在體內有效的轉化成它的活性代謝物R-138727；R-138727減少了對細胞色素P-450酶的依賴性，并且迅速的、特異性的、不可逆的結合到血小板P2Y12的嘌呤堿基受體，抑制ADP調節血小板的活性和聚集。

專利EP0542411首先公開了包括普拉格雷在內的四氫噻吩并吡啶衍生物，以及以后有關普拉格雷合成的諸多專利，大都涉及到合成普拉格雷的關鍵中間體，結構式(IV)如下，是一對酮-烯醇互變異構體。

通過此中間體乙酰化得到普拉格雷。合成此關鍵中間體的方法主要以α-環丙羰基-2-氟芐基鹵(V)和2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的鹽酸鹽(VI)縮合而得到。這些制備過程中存在費時費力，不利于工業化的不足：(1)合成此關鍵中間體(IV)時一般要求制備的化合物V純度較高，制備時需要柱色譜分離費時費力，不適合大規模工業化生產，若通過精餾制備化合物V溫度太高，易聚合損失大量化合物V不經濟，且容易失敗；(2)制備得到關鍵中間體化合物IV后，一般也是通過柱色譜分離費時費力，而且損失較多。

為了克服這些不足，我們通過制備關鍵中間體加成鹽的方法，既起到純化了關鍵中間體的作用，又節省了時間，而且又降低了對化合物V的純度依賴性。通過此中間體的加成鹽合成普拉格雷并不影響普拉格雷的制備，而且提高了合成效率，適合大規模工業化生產。

發明內容

本發明提供了一種普拉格雷合成工藝，其特征是用具有下式結構的普拉格雷中間體加成鹽制備普拉格雷，

其中中間體存在酮-烯醇互變異構體，HY是質子酸，包括無機酸和有機酸，無機酸主要是鹽酸，硫酸，硝酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸或磷酸，有機酸主要是甲磺酸，三氟乙酸，馬來酸，草酸，丁二酸，對甲苯磺酸。優選是鹽酸，硫酸，甲磺酸。

本發明的普拉格雷中間體加成鹽的分子除了存在酮-烯醇互變異構體，還存在不對稱碳原子，存在R構型和S構型的立體異構體，他們各自獨立或以任意比例混合的化合物都包含在本發明中。

合成普拉格雷中間體所用的原料化合物V，通過專利EP-542411報道的方法，但對化合物V的純度要求不高，然后通過EP-542411報道的方法合成普拉格雷中間體。

將普拉格雷中間體和酸按摩爾比1∶1-2在惰性溶劑中反應，反應溫度0-90℃，反應時間0.5-12小時，生成中間體的加成鹽，然后收集目標產物。

所用的惰性溶劑包括醚類，烷烴或芳烴，酮類，醇類有機溶劑之一或組合。優選的惰性溶劑是乙醚，甲苯，丙酮，環己烷，甲苯/乙醚混合液。

上述制備方法中，首先把關鍵中間體加入到惰性溶劑中，然后過濾，向濾液中緩慢滴加酸，進行反應。酸如氯化氫，溴化氫可以通氣體，也可以通過溶于惰性溶劑中滴加，甲磺酸可以直接滴加，也可以溶于惰性溶劑中滴加；反應時間和溫度隨不同溶劑及用量的變化而變化，但通常反應時間是0.5-12小時，反應溫度0-90℃。

用中間體的酸式加成鹽制備普拉格雷可以通過兩種方法：(a)普拉格雷可以先用堿中和普拉格雷中間體加成鹽成為自由堿，然后乙酰化制備普拉格雷，(b)可以中和過程和乙酰化過程同時進行制備普拉格雷。所用的堿可以無機堿也可以是有機堿，無機堿例如：碳酸鈉，碳酸鉀，有機堿例如：三乙胺，二異丙基乙胺。

本發明的優點：

通過制備關鍵中間體加成鹽的方法，既起到純化了關鍵中間體的作用，又節省了時間，而且又降低了對化合物V的純度依賴性。通過此中間體的加成鹽合成普拉格雷并不影響普拉格雷的制備，而且提高了合成效率，適合大規模工業化生產。

具體實施方式

為了詳細的說明本發明，下面的反應流程總結了上述的反應步驟，優選的實施方式和操作參考下面的實施例，但本發明的范圍不局限于此。

實施例1：

5-(α-環丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽(普拉格雷中間體加成鹽酸鹽)