[發明專利]二異松蒎烯基硼烷和甲氧基二異松莰基硼烷的制備方法

有效

• 申請號: 201010145774.5
• 申請日: 2010-04-13
• 公開（公告）號: CN102219798A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 馮虎
• 申請（專利權）人: 上海格物致知醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，尤其是甲氧基二異松莰基硼烷和二異松蒎烯基硼烷的制備方法。

技術背景

藥物手性是新藥設計、發現、開發、上市和銷售的重要課題。立體化學是藥理學的基本方面。立體選擇生物分析的進步導致對立體選擇藥效學和藥物動力學的新認識，使得可以區分對映體對總體藥物作用的相對貢獻。當一種對映體擔負某種感興趣的藥物活性時，它的配對對映體可能是無活性或擁有一些令人感興趣的活性，是一種活性對映體的拮抗劑或具有可能需要或不需要的不同作用。考慮到這些可能性，使用立體化學純的藥物似乎更具優點，例如減少總給藥劑量、擴大治療窗、減少個體間變異性和更精確估計劑量—應答關系。這些因素導致業界和法規管理部門更加重視單一對映體。1992年美國FDA首先正式公布了題為“新立體異構藥物開發政策聲明”的手性藥物法規管理指南，隨后歐盟于1994年也公布了“手性物質研究”的文件。據估計，世界單一對映體形式手性藥物的銷售額持續增長。單一對映體形藥物制劑的市場份額從1996年的27％(744億美元)增加到2002年的約39％(1519億美元)。抗乙肝新藥恩替卡韋為抗病毒藥物中的核苷類逆轉錄酶抑制劑，該藥物可破壞乙型肝炎病毒的復制和數量。由百時美施貴寶集團生產，于2005年經美國食品與藥品管理局批準而作為控制乙肝病情的藥物。其最關鍵中間體(1R，2S)-2-(芐氧甲基)-3-環戊烯-1-醇就是由本發明專利中二異松蒎烯基硼烷制備而成。

本發明主要是針對手性藥物中還原反應的主要原料，如酮還原為醇、雙鍵和三鍵的還原等。甲氧基二異松莰基硼烷和二異松蒎烯基硼烷都是還原能力強且難制備的手性還原試劑，具體產品名稱分別是(+)-二異松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)、(-)-二異松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)、(+)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS：99438-28-5)和(-)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS：85134-98-1)。它們是恩替卡韋等手性藥物制備過程中的關鍵中間體，這些藥物中間體主要靠進口，價格昂貴。目前國內有的公司也自己制備，但是他們所使用的原料：1、α-蒎烯由于國產達不到要求，也需要進口；2、硼烷四氫呋喃溶液也是進口，價格非常高。3、若是用進口的硼烷二甲硫醚，不但價格高，氣味也是非常難聞。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術之不足，提供一種工藝簡單、成本低廉、純度高的二異松蒎烯基硼烷的制備方法、全部原料為國產、克服了進口原料的成本高的缺點。

本發明另一目的在于提供一種甲氧基二異松莰基硼烷的制備方法。

本發明二異松蒎烯基硼烷的制備方法，包括以下幾個步驟：

(1)將硼烷四氫呋喃溶液用冰鹽浴冷卻至-20℃～10℃，氮氣保護下向其中緩慢滴加(+)-α-蒎烯(CAS：7785-70-8)或(-)-α-蒎烯(CAS：7785-26-4)，保持溫度小于0℃；滴加完成后，在0℃溫度下靜置10～24小時，有大量白色固體析出；

(2)將上層液體轉移，留下層固體并向其中加入乙二醇二甲醚，將固體一起加熱至40℃～80℃，然后讓其緩慢冷卻至室溫；然后用冰浴冷卻，靜置10～24小時，有大量白色固體析出；

(3)重復步驟(2)操作過程2～3次；

(4)在步驟(1)中滴加(+)-α-蒎烯(CAS：7785-70-8)制得(-)-二異松蒎烯基硼烷(CAS：21932-54-7)；在步驟(1)中滴加(-)-α-蒎烯(CAS：7785-26-4)制得(+)-二異松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)。

所述硼烷四氫呋喃溶液的制備方法，它包括如下步驟：

(1)在氮氣保護的條件下，將用鈉絲處理過的四氫呋喃放入三口燒瓶中，向其中加入硼氫化鈉，冷卻至-25℃～-15℃；然后向其中緩慢滴加三氟化硼乙醚溶液；在滴加過程中，保持溫度-25℃～-15℃；

(2)滴加完成后，讓溫度緩慢上升至室溫，靜置10～24小時析出大量固體，得到上層無色透明液就是硼烷四氫呋喃溶液；

其中，上述工藝步驟所用的原料配方比例為：四氫呋喃3～4L、硼氫化鈉0.08～0.12kg、三氟化硼乙醚溶液0.4～0.5L。

本發明甲氧基二異松莰基硼烷的制備方法，包括(+)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS：99438-28-5)和(-)B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS：85134-98-1)的制備。

將上述步驟制得的(+)-二異松蒎烯基硼烷(CAS：21947-87-5)與無水甲醇反應制得(+)B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS：99438-28-5)。