[發(fā)明專(zhuān)利]制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物結(jié)晶物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010145625.9
• 申請(qǐng)日: 2010-04-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101824066A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方偉明
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J43/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J43/00
• 代理公司: 臺(tái)州市南方商標(biāo)專(zhuān)利事務(wù)所 33225
• 代理人: 郭建平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物化學(xué)合成方法，具體涉及一種制備羅庫(kù)溴銨中間 體化合物結(jié)晶物的方法。

背景技術(shù)

羅庫(kù)溴銨(Rocuronium?Bromide)，化學(xué)名：1-[17β-乙酰氧基-3α- 羥基-2β-(4-嗎啉基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化 物，為非去極化甾醇類(lèi)神經(jīng)肌肉阻斷劑，是一起效迅速、中時(shí)效的非去極 化肌松藥物。因起效迅速、體內(nèi)無(wú)蓄積、不良反應(yīng)小、恢復(fù)迅速、安全性 高等特點(diǎn)被廣泛用于臨床外科手術(shù)，現(xiàn)已在肌松藥物中成為大手術(shù)的首選 藥物。

化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17 β-二醇-二醋酸酯(I)便是羅庫(kù)溴銨合成的重要中間體，化合物(I) 的結(jié)構(gòu)式如下：

美國(guó)專(zhuān)利US4894369中所描述的羅庫(kù)溴銨制備其中有一種方法就是 以化合物(I)為中間體，而中國(guó)專(zhuān)利CN1803826(申請(qǐng)?zhí)? 200610200055.2)：《甾體類(lèi)肌松藥物及其同類(lèi)化合物的制備方法》和 CN101125878(申請(qǐng)?zhí)?00710201922.9)：《甾體類(lèi)肌松藥物羅庫(kù)溴銨的制 備方法》中所描述的羅庫(kù)溴銨制備均以化合物(I)結(jié)晶物為原料。

US4894369中描述了化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基) -5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)的一種制備方法。該方法 的化學(xué)反應(yīng)式如下所示：

化學(xué)反應(yīng)式1：

以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α， 17β-二醇(II)為原料，在二氯甲烷中，加乙酰氯，于室溫反應(yīng)24小 時(shí)；碳酸鈉水溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，無(wú)水硫酸鈉脫水，濃縮 至干；得白色類(lèi)泡沫狀的化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基) -5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)，重量收率為77.8％。

上述的制備方法雖能得到化合物(I)，但存在較為嚴(yán)重的缺陷，只 能得類(lèi)泡沫狀的化合物(I)，得不到較純的結(jié)晶性化合物(I)，收率較 低。以類(lèi)泡沫狀的化合物(I)為中間體來(lái)制備羅庫(kù)溴銨就需要通過(guò)柱層 析純化，溶液倍量大，操作煩雜，工時(shí)長(zhǎng)，收率低，成本高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物 結(jié)晶物的方法，它可以制得高純度的結(jié)晶性的化合物2β-(4-嗎啉基)-16 β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇-二醋酸酯(I)。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明制備羅庫(kù)溴銨中間體化合物(I)結(jié)晶 物的方法的技術(shù)解決方案為：

以化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α， 17β-二醇為原料，經(jīng)酰化反應(yīng)，再精制得高純度的結(jié)晶性粉末的化合物2 β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇- 二醋酸酯；化學(xué)反應(yīng)式如下：

化學(xué)反應(yīng)式2：

所述的酰化反應(yīng)過(guò)程為：將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡 咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，加醋酐，反應(yīng)5～7 小時(shí)；堿性溶液中和，二氯甲烷提取，水洗，脫水，濃縮。

所述的酰化反應(yīng)包括如下步驟：將化合物2β-(4-嗎啉基)-16β- (1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇加入二氯甲烷中，攪拌，冷 卻，加入醋酐，于10～25℃進(jìn)行酰化反應(yīng)5～7小時(shí)；倒入冰水中，加入 二氯甲烷，攪拌，冷卻，用氨水或碳酸鈉溶液中和，分層，水層用二氯甲 烷提取，合并有機(jī)層，水洗，分層，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉脫水；過(guò)濾，濾 液濃縮。

所述的精制過(guò)程為：用鹵代烷與烷烴結(jié)晶，制得淡黃色結(jié)晶性粉末的 化合物2β-(4-嗎啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17β -二醇-二醋酸酯。

所述的精制過(guò)程包括如下步驟：加鹵代烷溶解，分次加烷烴，濃縮至 大量結(jié)晶析出，冷卻，過(guò)濾，得濕品；干燥。

所述鹵代烷為二氯甲烷、三氯甲烷。

所述烷烴為正己烷、正庚烷、石油醚。

本發(fā)明可以達(dá)到的技術(shù)效果是：