[發明專利]輔羧酶四水合物的新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201010144966.4
• 申請日: 2010-04-13
• 公開（公告）號: CN101787049A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 曹志華;胡軍;劉烽;常迪;張勇
• 申請（專利權）人: 北京京衛信康醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/675;A61P3/02
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技術領域

本發明屬藥物化學領域，具體為輔羧酶四水合物的新晶型及其制備方法。

背景技術

4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-焦磷酸酰氧乙基)噻唑鎓四水合物通用名為四水合輔羧酶(Cocarboxylase?Tetrahydrate)，又名四水合硫胺焦磷酸酯，為維生素類藥，在體內參與糖代謝中丙酮酸和a-酮戊二酸的氧化脫羧反應，是糖類代謝所必需，缺乏時，氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆積，并影響機體能量供應，其癥狀主要表現在神經系統、心血管系統和消化系統方面等。臨床上常用于腳氣病或Wernicke腦病的治療。亦可用于四水合輔羧酶缺乏引起的周圍神經炎、消化不良等的輔助治療。其結構為：

當某種化合物形成兩種或多種晶態時，這些不同的晶態被稱作同質多晶，穩定性隨著同質多晶的每種多晶型的改變而改變。例如，培美曲塞二鈉水合物晶型專利有WO0114379公開的2.5水合晶型，WO0162760公開的七水合物晶型，還有中國CN100364994C公開的3水合晶型。這三種晶型分別具有不同穩定性，從而對長期貯存的穩定性產生影響。同樣，CN1275126描述了非布索坦的不同多晶型體中的特定一種有益于在儲存或生產條件下保持其特定物理性質。

如上所述，特定的多晶型在穩定性上是占優勢的，因此，在存在多種多晶型的情況下，重要的是研究出優先制備每種多晶型體的技術；特別是，在生產含有藥用有效化合物的藥物組合物的情況下，適當對多晶型進行控制已配制含有占優特定多晶型體的藥物組合物。

GB880573描述了通過四水合輔羧酶制備輔羧酶鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等的方法，并且也介紹了四水合輔羧酶的制備方法，但對四水合輔羧酶的晶型在文獻沒有提到，也沒有公開四水合物的晶型物理特性。JAMES?PLETCHER等(JAMES?PLETCHER，MICAL?WOOD.Thiaminepyrophosphate?tetrahydrate：A?Structure?with?the?Pyrophosphate?Ester?in?an?ExtendedConformation，Acta?Cryst.(1977).B33，3349-3359)公開了一種晶型，我們對四水合輔羧酶晶型進行了研究，在此過程中我們發現了一種不同于現有技術文獻報道的新的四水合輔羧酶的晶型，其X-射線粉末衍射圖中特征譜線對應d-間距為0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。該晶型不易失水，也不易吸濕，質量穩定，易于儲存，并且制備及純化方法簡單。

發明內容

本發明提供了一種穩定性較好、制備簡單的四水合輔羧酶晶型，其在常規條件沒有明顯的失水性和吸濕性，可以長期保存。

本發明的輔羧酶四水合物的晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在下列d間距有衍射線：0.666±0.004nm，0.599±0.004nm，0.562±0.004nm，0.479±0.004nm，0.433±0.004nm，0.426±0.004nm，0.407±0.004nm，0.368±0.004nm，0.362±0.004nm，0.343±0.004nm和0.324±0.004nm，其中強度最大的衍射線對應于d間距0.407±0.004nm或0.343±0.004nm，在環境溫度和環境濕度下使用銅射線源進行測定得到。其晶胞參數是：a＝12.248(2)b＝13.427(3)c＝13.464(3)α＝94.67(3)°，β＝106.17(3)°，γ＝92.58(3)°。

本發明還提供了一種輔羧酶四水合物的晶型的制備方法，通過輔羧酶四水合物在水和與水可互溶的非水溶劑中析出，得到結晶。其具體的方法步驟如下：

1)將輔羧酶鹽酸鹽或其它酸根鹽加入水中溶解，加入堿性試劑用以中和鹽酸根或其它酸根；

2)加入能與水互溶的非水溶劑，所述非水溶劑優選是乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙二醇之一或它們的混合物，特別優選是乙醇。優選添加的非水溶劑相對于水的體積為0.5～20倍體積，優選1倍至10倍，特別優選2倍。在加入非水溶劑時，可緩慢向水溶液中滴加。

3)過濾收集析出的固體即四水合輔羧酶晶體。

其中所述堿化劑是重量百分比濃度為10％的氨水。

在整個過程中，溶液的溫度優選控制在0～100℃，優選10～40℃。(從實施例來看，)

本發明還提供了一種藥物組合物，由本發明的輔羧酶四水合物晶型和藥學上可接受的輔料或載體組成。