[發明專利]輔羧酶四水合物的新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201010144966.4
• 申請日: 2010-04-13
• 公開（公告）號: CN101787049A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 曹志華;胡軍;劉烽;常迪;張勇
• 申請（專利權）人: 北京京衛信康醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/675;A61P3/02
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1.一種輔羧酶四水合物的晶體，其特征在于該晶體的X射線粉末衍射圖在下列d間距有衍射線：0.666±0.004nm，0.599±0.004nm，0.562±0.004nm，0.479±0.004nm，0.433±0.004nm，0.426±0.004nm，0.407±0.004nm，0.368±0.004nm，0.362±0.004nm，0.343±0.004nm和0.324±0.004nm，其中強度最大的衍射線對應于d間距0.407±0.004nm或0.343±0.004nm。

2.如權利要求1所述的晶體，其晶胞參數是：?

α＝94.67(3)°，β＝106.17(3)°，γ＝92.58(3)°。

3.制備權利要求1或2所述的輔羧酶四水合物的晶體的方法，其包括以下步驟：使輔羧酶在水和與水可互溶的非水溶劑中析出結晶。

4.如權利要求3所述的方法，其具體的方法包括如下步驟：

1)將輔羧酶鹽酸鹽或其它酸根鹽加入水中溶解，加入堿性試劑用以中和鹽酸根或其它酸根；

2)加入能與水互溶的非水溶劑；

3)過濾收集析出的固體即四水合輔羧酶晶體。

5.如權利要求4所述的方法，其中步驟2)加入能與水互溶的非水溶劑時，緩慢向水溶液中滴加。

6.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述堿性試劑是重量百分比濃度為10％的氨水。

7.如權利要求3至6任意一項所述方法，其中與水可互溶的非水溶劑是乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、乙二醇之一或它們的混合物。

8.如權利要求4-6任意一項所述方法，其中所述步驟2)中加入的非水溶劑相對于水的體積為0.5～20倍體積。

9.如權利要求7所述方法，其中所述步驟2)中加入的非水溶劑相對于水的體積為0.5～20倍體積。

10.如權利要求8或9所述方法，其中所述步驟2)中加入的非水溶劑相對于水的體積為1倍至10倍。

11.如權利要求10所述方法，其中所述步驟2)中加入的非水溶劑相對于水的體積為2倍。

12.權利要求4所述的方法，其特征在于：在步驟1)輔羧酶鹽酸鹽或其它酸根鹽溶于水時的溫度為0～100℃。

13.權利要求12所述的方法，其特征在于：在步驟1)輔羧酶鹽酸鹽或其它酸根鹽溶于水時的溫度為10～40℃。

14.如權利要求3所述的方法，其具體的方法步驟如下：

1)將輔羧酶鹽酸鹽或其它酸根鹽加入水中溶解，控制溶液溫度在10～40℃之間，然后滴入重量百分比濃度為10％的氨水，中和鹽酸根或其它酸根，如果不澄清，過濾；

2)向該溶液加入的能與水互溶的非水溶劑，加入的非水溶劑相對于水的體積為2～20倍體積；?

3)過濾收集析出的固體即四水合輔羧酶晶體，用無水乙醇或含水乙醇洗滌；若所得四水合輔羧酶晶體需要進一步純化，重復該步驟；

4)減壓干燥，真空度是-0.09MPa，溫度是20～50℃。

15.如權利要求14所述的方法，其中步驟2)向該溶液加入的能與水互溶的非水溶劑，是在室溫條件下進行。

16.如權利要求14所述的方法，其中步驟4)減壓干燥的溫度是20～40℃。

17.如權利要求14所述的方法，其中步驟4)減壓干燥的時間不超過24小時。

18.一種藥物組合物，包含權利要求1或2所述的輔羧酶四水合物的晶體和藥學上可接受的輔料。

19.如權利要求1或2所述的輔羧酶四水合物的晶體在制備治療維生素B1缺乏癥的藥物中的用途。?