[發明專利]有機胺衍生物作為小分子藥物腦靶向修飾基團的用途

有效

• 申請號: 201010144446.3
• 申請日: 2010-04-12
• 公開（公告）號: CN101822841A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 張志榮;龔濤;孫遜;張宣;趙棟;劉興
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/00;A61K45/00;C07C237/08;C07C219/10;A61P25/00;A61P25/28;A61P35/00;A61P25/16
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技術領域

本發明涉及醫藥領域，更具體地是涉及有機胺衍生物作為小分子藥物腦靶 向修飾基團的用途，進一步涉及具有腦靶向性的有機胺化合物及其制劑與制備 方法。

背景技術

中樞神經系統(CNS)疾病，如腦腫瘤、老年癡呆、帕金森氏綜合癥等，是威 脅人類健康的一大類疾病。但是由于大腦具有特殊的解剖生理性質，主要是在 血液和腦組織間存在血腦屏障(blood?brain?barrier，BBB)，使98％以上的藥物不能 透過BBB有效地到達腦組織，藥物治療CNS疾病常常療效不理想。研究治療 CNS疾病的新方法和新藥物，具有重大的科學意義和現實需求。

血腦屏障是維持CNS內環境高度穩定的一種保護機制。目前研究認為，BBB 具有三個方面的作用：首先，作為BBB解剖基礎的腦毛細血管內皮細胞及其緊 密連接，將腦組織與血液及其它組織系統隔開；其次，BBB上的P糖蛋白(P-gp) 及其他主動泵出轉運系統可將一些進入大腦的藥物迅速從腦中排到血液里，使 藥物在腦組織中仍然只有較低濃度；第三，血腦屏障還是一個酶屏障，物質在 通過腦毛細血管內皮細胞的過程中，要經受細胞線粒體內大量的分解酶作用。

上述三方面的功能一方面保證了CNS內環境的高度穩定，同時也使治療藥 物很難進入大腦發揮作用。研究如何使藥物更多地透過BBB，進入腦組織就成 為腦靶向給藥系統研究的關鍵。

近年來，藥物的腦靶向給藥系統的研究已經引起了國內外藥學界的重視， 根據血腦屏障的理化或生物學性質，提出了多種腦靶向給藥的方法。這些方法 大致可以分成下述幾種類型：1、鞘內給藥、腦內植入等手術性方法；2、各種 包被的納米粒；3、鼻腔給藥；4、抗體作為導向基團；5、血腦屏障的可逆開放 給藥；6、前體藥物等。這些方法在一定程度上能促進藥物的腦靶向，但都有一 些明顯的缺點。如鞘內給藥操作復雜，腦內植入需外科手術，可逆性開放血腦 屏障并發癥多，應用受到限制。通過鼻腔給藥向腦輸送藥物的給藥方法簡便易 行，但給藥后容易受到鼻纖毛的清除和鼻粘膜對極性藥物的低滲透性限制了給 藥量。包裹Tween類表面活性劑的納米粒腦靶向給藥系統雖能使被載藥物不受 其分子量大小和脂溶性大小的限制，但腦毛細血管內皮細胞中的胞飲小泡量少 和胞飲作用緩慢，能轉運的藥物量較低，通常只適合于蛋白質、多肽等作用很 強的藥物腦部給藥。以單克隆抗體為導向基團的給藥系統雖能達到較理想的腦 靶向效果，但由于這些物質的種屬特異性，制備工藝復雜，免疫活性降低及其在 體內的抗原性等，使其開發前景受到了限制。

相比較而言，前體藥物具有制備方法簡便、靶向機理明確、載體選擇范圍 廣的特點，被認為是很有前途的腦靶向方法。

發明內容

本發明人通過創造性的研究發現，式(I)結構的有機胺化合物具有腦靶向作 用。采用本發明的有機胺衍生物A作為小分子藥物D的腦靶向性修飾基團，不 僅極大地提高藥物D在腦部聚集濃度，還延長了其在腦部的聚集時間或提高了 其腦部作用效果。

有機胺是一種適宜的腦靶向修飾基團：①其有可供藥物連接的功能基團； ②小分子藥物-有機胺修飾物在體內可降解，釋放出小分子藥物以發揮藥物作 用；③有機胺無明顯毒副作用；④其連接方法簡單，易于大規模生產，生產成 本低，具有良好的應用前景。

本發明的目的在于提供有機胺衍生物作為小分子藥物腦靶向修飾基團的用 途。

本發明的另一目的在于提供一種具有較高腦靶向性能的有機胺化合物及其 制劑。通過采用小分子有機胺衍生物作為修飾基團，采用能水解釋放原藥的共 價鍵來連接藥物，從而使藥物能夠被靶向到腦部，降低藥物在全身其它部位的 濃度和副作用，可減低劑量和增加療效。

本發明的有機胺衍生物可與小分子藥物通過常規的連接鍵或連接基團直接 相連，并在體內經過酶水解或化學水解后，藥物從小分子藥物有機胺衍生物中 釋放出來。

本發明的技術方案具體為：

本發明提供了一個式(I)的有機胺化合物，其中A部分的有機胺衍生物作為 B部分的小分子藥物D的腦靶向修飾基團：

其中：

R1代表H或1～4個碳原子的烷基或1～4個碳原子的烷氧基或1～4個碳 原子的醚基或醚烷基。

R2代表H或1～4個碳原子的烷基或1～4個碳原子的烷氧基或1～4個碳 原子的醚基或醚烷基。