[發(fā)明專利]一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010143589.2
• 申請日: 2010-04-12
• 公開（公告）號: CN101822644A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陶靈剛
• 申請（專利權(quán)）人: 陶靈剛
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/546;A61K47/34;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸頭孢甲肟為日本武田公司研制開發(fā)的第三代頭孢菌素，1983年在日本首次上市，是一種廣譜抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成而達(dá)到殺菌作用，對革蘭陰性菌具有強(qiáng)抗菌作用是由于其具有良好的細(xì)胞外膜通透性，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且對青霉素結(jié)合蛋合(PBPs)1A、1B和3的親和力強(qiáng)，從而對細(xì)胞壁粘肽交聯(lián)形成具有較強(qiáng)的阻礙作用。臨床上主要用于各種敏感菌所致的敗血癥、燒傷感染、上呼吸道感染、肺炎、膽囊炎、膽管炎、腹膜炎、腎盂腎炎、尿路感染、膀胱炎、盆腔炎、附件炎及手術(shù)后感染等。

中國專利CN101444514A提供了一種注射用鹽酸頭孢甲肟制劑，由大豆磷脂、膽固醇、頭孢甲肟制成脂質(zhì)體制劑。該專利制備工藝較為復(fù)雜，而且脂質(zhì)體的制備包封率很低，臨床效果不明確。

中國專利CN101348494A公開了一種制備高純度鹽酸頭孢甲肟的方法及其相應(yīng)的粉針劑，先將鹽酸頭孢甲肟粗品大孔樹脂吸附分離，凝膠柱純化，制得高純度的鹽酸頭孢替安，再無菌分裝制得粉針劑。該專利從一定程度上提高了鹽酸頭孢替安的純度，但穩(wěn)定性較差，遇光、熱極易變質(zhì)分解，造成質(zhì)量下降，影響療效。

中國專利CN101569628A公開了一種鹽酸頭孢甲肟組合物粉針劑，由鹽酸頭孢甲肟100-150份和無水碳酸鈉30-35份組成，無菌條件下分裝制得。該專利較為簡單，直接將原輔料混合，過篩，分裝，但同樣穩(wěn)定性差，遇光熱分解，極易變質(zhì)。

中國專利CN1526396A公開了一種鹽酸頭孢甲肟的注射劑，采用堿性氨基酸特別是L-精氨酸替代無水碳酸鈉作為鹽酸頭孢甲肟的助溶劑。該專利用精氨酸代替了無水碳酸鈉，從一定程度上增加了相應(yīng)的藥理作用，對使用患者造成一定的影響，限制了部分用藥人群，造成了一定的局限性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其通過一定的原輔料組合將鹽酸頭孢甲肟制成微球，再和無水碳酸鈉混合無菌分裝制得，大大增加了鹽酸頭孢甲肟的穩(wěn)定性，制備工藝簡單，包封率高，使用無水碳酸鈉做助溶劑，復(fù)溶良好，沒有受限性。同時(shí)鹽酸頭孢甲肟溶解度較低，不容易完全溶解的缺點(diǎn)通過微球制劑得到克服，提高了生物利用度。

制備微球的原輔料是本領(lǐng)域已知的，主要涉及藥用高分子輔料，其可以是合成的或天然的，藥用高分子輔料也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的組合，優(yōu)選生物可降解的。可生物降解的藥用高分子輔料，是指各種可以生物降解但不易溶于水的可藥用的高分子材料，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、明膠、白蛋白、甘露醇、海藻糖中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合物等。采用上述可以生物降解的藥用高分子輔料時(shí)，其分子量優(yōu)選處于5,000～500,000道爾頓的范圍。分子量大于500,000分子量過大，進(jìn)入體內(nèi)后不容易降解，有可能難以實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)难帩舛龋裔尫艜r(shí)間會變得過長。分子量低于5000分子量過小，有可能難以實(shí)現(xiàn)緩釋的目的。藥用高分子輔料預(yù)期的降解速率和本發(fā)明活性成分預(yù)期的釋放曲線可取決于所用單體的種類、所用的均聚物或共聚物、以及所用高分子輔料的不同混合物。

本發(fā)明優(yōu)選低分子量的生物降解的藥用高分子輔料，且優(yōu)選為聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物和甘露醇的混合物。

本發(fā)明的微球可以進(jìn)一步包含改善微球性質(zhì)的表面活性劑。適合的表面活性劑包括但不限于泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯例如吐溫80、失水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚，優(yōu)選應(yīng)用泊洛沙姆188。

本發(fā)明的微球可進(jìn)一步包含利于活性成分釋放的堿性化合物例如堿性鹽，例如碳酸鈉、堿性碳酸鋅、氫氧化鎂、碳酸鎂，或魚精蛋白，例如人魚精蛋白或鮭魚魚精蛋白，或具有胺殘基的天然或合成的聚合物例如聚賴氨酸或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯，優(yōu)選應(yīng)用無水碳酸鈉。

經(jīng)大量試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明提供了頭孢孟多酯鈉/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其技術(shù)方案如下：

一種鹽酸頭孢甲肟/無水碳酸鈉藥物組合物微球注射劑，其由鹽酸頭孢甲肟、無水碳酸鈉、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、泊洛沙姆188、甘油和甘露醇組成，各組分重量份數(shù)為：