[發明專利]比阿培南的制備方法

有效

• 申請號: 201010141694.2
• 申請日: 2010-04-08
• 公開（公告）號: CN102212077A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發明（設計）人: 劉相奎;袁哲東;朱雪焱;楊玉雷;沈裕輝;俞雄
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及比阿培南的制備方法。

背景技術

碳青霉烯類抗生素是20世紀70年代發現、90年代發展起來的一類新型的非典型β-內酰胺類廣譜抗生素。碳青霉烯類藥物對革蘭陰性菌的外膜透過性很好，也能適度透過革蘭陽性菌的胞壁粘肽層，屬廣譜抗菌藥物。碳青霉烯抗生素能與革蘭陰性菌的PBP-2與PBP-3結合，或者與革蘭陽性菌的PBP-1與PBP-2結合顯示出很強的殺菌活性。碳青霉烯抗生素對大多數β-內酰胺酶穩定，對超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)亦穩定，分子中的β-內酰胺環不容易被β-內酰胺酶水解失活。

第一個上市的碳青霉烯類抗生素是默克公司的亞胺培南，于1985年應用于臨床。但亞胺培南易被腎脫氫肽酶I(DHP-I)降解而失效，且因其在腎內高度代謝和潛在的腎毒性，便開發了DHP-I抑制劑——西司他丁，西司他丁與亞胺培南合用，可阻止后者腎內代謝并消除腎毒性。1994年三共公司上市的帕尼培南對DHP-I的穩定性比亞胺培南好，但仍有部分在體內降解、經腎排泄，具有一定腎毒性，需與有機陰離子轉運抑制劑-苯甲酰胺丙酸(倍他米隆)聯合使用來降低腎毒性。亞胺培南、帕尼培南屬于第一代碳青霉烯類抗生素。后來研究表明，在C-1位引入β-甲基，可增強碳青霉烯的化學穩定性及對DHP-I的穩定性。此后開發上市的1β-甲基碳青霉烯類藥物如：住友公司的美羅培南、默克公司的厄他培南、氰胺公司的比阿培南、鹽野義公司的多尼培南和氰胺公司的替比培南酯等屬于第二代碳青霉烯類抗生素。

比阿培南是美國氰胺制藥公司開發的新型1β-甲基碳青霉烯類抗生素，2002年3月首次在日本上市，對DHP-I穩定。比阿培南與主要的青霉素結合蛋白高度結合，具有廣譜抗菌活性，對革蘭陰性菌的活性優于亞胺培南，對革蘭陽性菌的活性優于美羅培南，并能耐受多種β-內酰胺酶的水解，耐藥性較其他β-內酰胺類抗生素低。而且對耐藥的綠膿桿菌、厭氧菌等均具有較強的抗菌活性。

比阿培南化學名稱為：6-[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5H-吡唑并[1，2-α][1，2，4]三唑-4-鎓內鹽，其結構式如下：

目前，比阿培南的制備方法均以具有下面式I化合物為原料，脫除保護基R而獲得：

現有技術主要有以下幾種方法：

第一種是以Pd(OH)₂或Pd/C為催化劑，在磷酸鹽緩沖液中加壓氫化，經離子交換樹脂Dowex?50-X4純化、濃縮、凍干后得到產品，收率低于30％(J.Antibiotics.1989，42，374-381)；

第二種是以Pd/C為催化劑，在乙酸鹽緩沖液中加壓氫化，經大孔吸附樹脂SP-207純化、濃縮、凍干重結晶得到產品，收率60％(US5412103)；

第三種是以鋅粉為催化劑，在pH＝5.6的磷酸鹽緩沖液中脫除保護基，經大孔吸附樹脂SP-207純化后得到產品(J.Org.Chem.1998，63，8145-8149)。

上述三種現有方法的缺點在于：為避免反應產物比阿培南在酸性較強的環境中被破壞，反應時都會加入緩沖鹽以控制反應液的pH，但是該緩沖鹽的存在使反應所得含有比阿培南的溶液無法結晶，因此，反應后必須先用樹脂純化去除該緩沖鹽；而在洗脫時又需要用到大量的水。如下面三篇文獻中記載：

(1)專利EP0289801中的實施例6中記載，以吸附樹脂HP-40純化，以含3％丙酮的水洗脫，洗脫液冷凍干燥；

(2)J.Org.Chem.1992，57(15)，4243-4249中4249頁記載，以離子交換樹脂Dowex50-X4純化，需用水洗脫，洗脫液冷凍干燥；

(3)J.Org.Chem.1998，63，8145-8149中8149頁記載，以吸附樹脂SP-207純化，以含3％丙酮的水洗脫。

由于比阿培南是一種熱敏性物質，在水中不穩定，水中加熱比阿培南會裂解，所以無法用長時間加熱蒸餾的方法去除水，只能夠用冷凍干燥的方法。但冷凍干燥存在投資大、設備復雜、干燥速率低、時間長、能耗高，維護費用高等缺點，因而使得產品成本居高不下，增加了工業化投資成本，也使得生產效率低下。

此外，比阿培南的水溶性較差，重結晶需要大量的水，造成結晶時所用水量大，結晶損失大，收率低。

發明內容

本發明的目的是解決上述現有方法制備比阿培南存在的缺陷，提供一種能適應工業化生產且產率高的制備方法。