[發(fā)明專利]比阿培南的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010141694.2
• 申請日: 2010-04-08
• 公開（公告）號: CN102212077A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉相奎;袁哲東;朱雪焱;楊玉雷;沈裕輝;俞雄
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

1.一種比阿培南的制備方法，其包括以下步驟：

(a)以具有式I化合物為原料，在水和有機溶劑的混合液中，與H₂進行催化氫化反應(yīng)，脫除保護基R；

其中R為羧基保護基；

(b)濾除步驟(a)反應(yīng)所用催化劑后加入有機堿調(diào)節(jié)pH值或在步驟(a)反應(yīng)液中加入有機堿調(diào)節(jié)pH值后濾除反應(yīng)所用催化劑；分液，則水相含有比阿培南；

(c)向步驟(b)所得比阿培南水溶液中加入有機溶劑，析出比阿培南結(jié)晶。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：所述羧基保護基R包括C1～C8的成酯性烷基、C3～C8的鏈烯基、C7～C19的芳香烷基、C6～C12的芳香基、C1～C12的氨基或C3～C12的烴化甲基烷基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：所述C1～C8的成酯性烷基包括甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、碘乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三氯乙基或叔丁基；C3～C8的鏈烯基包括丙烯基、乙烯基、異丙烯基、苯丙烯基或己烯基；C7～C19的芳香烷基包括芐基、甲基芐基、二甲基芐基、甲氧基芐基、乙氧基芐基、對硝基芐基、氨基芐基、二苯甲基、苯乙基、三苯甲基、二叔丁基羥基芐基或苯甲酰甲基；C6～C12的芳香基包括苯基、甲苯基、二異丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基或五氯苯基；C1～C12的氨基包括丙酮肟或苯乙酮肟；C3～C12的烴化甲基烷基包括三甲基硅烷基、二甲基甲氧基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：所述羧基保護基R為對硝基芐基。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：步驟(a)中的有機溶劑包括C1～C4的鹵代烷烴、C1～C4的腈類、C1～C4的醇類、C1～C4的酮類、C1～C8的乙酸酯、C1～C4的醚、C3～C4的酰胺或C6～C10的含苯溶劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：所述C1～C4的鹵代烷烴包括二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；C1～C4的腈類包括乙腈或丙腈；C1～C4的醇類包括甲醇或乙醇；C1～C4的酮類包括丙酮或丁酮；C1～C8的乙酸酯包括乙酸乙酯或乙酸甲酯；C1～C4的醚包括乙醚或四氫呋喃；C3～C4的酰胺包括二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；C6～C10的含苯溶劑包括甲苯、二甲苯或氯苯。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：步驟(a)中的有機溶劑為四氫呋喃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：步驟(a)中所用催化劑為鈀碳、氫氧化鈀、乙酸鈀、鉑碳、二氧化鉑或鎳，且所述催化劑的用量為具有式I化合物的重量的5～50％。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：步驟(a)中氫化時的壓力為1～100Kg/m²

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：步驟(a)中氫化時的壓力為4～20Kg/m²

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：步驟(a)中氫化時的反應(yīng)溫度為0～100℃。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：步驟(a)中氫化時的反應(yīng)溫度為10～30℃

13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：步驟(a)中所述的反應(yīng)時間為0.5～5小時。

14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：在步驟(a)反應(yīng)完成后的60分鐘內(nèi)執(zhí)行步驟(b)。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：在步驟(a)反應(yīng)完成后的20分鐘內(nèi)執(zhí)行步驟(b)。

16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：步驟(b)中所述的pH值為3～6。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的比阿培南的制備方法，其特征在于：步驟(b)中所述的有機堿為芳香含氮雜環(huán)、脂肪族三元胺或脂肪族二元胺。