[發(fā)明專利](E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010141101.2
• 申請日: 2010-04-06
• 公開（公告）號: CN102211993A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 韓麗麗;李忠波;張森;彭桂生;陳曦;陳民章;唐蘇翰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07C57/03
• 分類號: C07C57/03;C07C51/487
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種(E)-三甲基-2-己烯酸化工中間體的制備方法，特別涉及一種(E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法。

背景技術(shù)：

(E)-三甲基-2-己烯酸是較為重要的化工中間體，但是目前為止尚沒有可以工業(yè)化放大生產(chǎn)這一產(chǎn)品的有效制備方法。有文獻曾報道，以2-戊酮為原料，依次通過維蒂希反應(yīng)(Wittig反應(yīng))和酯的水解反應(yīng)得到消旋體三甲基-2-己烯酸(J.Am.Chem.S℃.，1970，92，6036-6041；Appl.：US2001-945029(2001/08/31)，Appl.：EP2000-110792(2000/05/20))。但是沒有工業(yè)化生產(chǎn)的文獻報道，而且這些制備方法得到的都是消旋體。我們優(yōu)化了反應(yīng)條件，后處理及拆分純化條件，得到E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸，并且實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。

通過Wittig反應(yīng)和酯的水解反應(yīng)得到消旋體三甲基-2-己烯酸，文獻報道的有代表性的方法有以下兩種。

方法一：文獻Appl.：US2001-945029(2001/08/31)報道工藝，

上述反應(yīng)條件比較危險，不適用于工業(yè)規(guī)模批量反應(yīng)，這是因為：

(a)乙醇鈉過量，反應(yīng)完用水淬滅劇烈；

(b)產(chǎn)品雜質(zhì)多，需要蒸餾才能得到較純的消旋體；沒有拆分工藝。

方法二：文獻Appl.：EP2000-110792(2000/05/20)報道工藝，

上述反應(yīng)條件得到的是消旋體，E/Z只有大約4∶1，得不到高手性純度的(E)-三甲基-2-己烯酸。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種可規(guī)模化生產(chǎn)(E)-三甲基-2-己烯酸的工業(yè)化制備方法。主要解決目前制備方法只能得到消旋體，得不到高手性純度的(E)-三甲基-2-己烯酸等技術(shù)問題。本發(fā)明思路是采用原料過量的方法，使鈉氫消耗完全，從而避免淬滅鈉氫時劇烈放熱；利用二環(huán)己胺與(rac)-三甲基-2-己烯酸成鹽拆分提純，得到E/Z≥99.0％的產(chǎn)品。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

本發(fā)明以常規(guī)、易得的2-戊酮為原料，依次通過Wittig反應(yīng)和酯的水解反應(yīng)得到消旋體三甲基-2-己烯酸，再經(jīng)二環(huán)己胺成鹽拆分純化后得到E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸。

本發(fā)明的具體合成工藝如下：

在上述工藝過程中，我們首先經(jīng)過Wittig反應(yīng)得到消旋體三甲基-2-己烯酸乙酯。

Wittig反應(yīng)

氫化鈉懸浮在溶劑無水四氫呋喃中，將葉立德試劑磷酰基乙酸三乙酯常溫下滴加到灰色的懸浮液中，溫度上升至50～60℃，有大量氣體放出，體系逐漸變?yōu)闇\褐色的凝膠。最后緩慢滴加過量2-戊酮，體系溫度上升至70～75℃，回流攪拌0.5～1小時，氣相檢測終控合格后降溫至常溫。加水淬滅(幾乎不放熱，說明氫化鈉已經(jīng)消耗完全)后，用正己烷萃取產(chǎn)品，減壓蒸掉正己烷，即可得到消旋體三甲基-2-己烯酸乙酯，收率80～85％。

水解反應(yīng)

氫氧化鉀水溶液(質(zhì)量百分濃度24％～25％)既作為反應(yīng)物又作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為25～70℃，最優(yōu)化反應(yīng)溫度為(55～65℃)(設(shè)備要求低，熱能消耗低)，反應(yīng)時間為0.5-1.0小時；反應(yīng)后加乙酸乙酯，分出水層后，用濃鹽酸(質(zhì)量百分濃度30～36％)酸化至pH＝1～2，然后用乙酸乙酯萃取，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸掉乙酸乙酯，即得到粗產(chǎn)品(rac)-三甲基-2-己烯酸。純度85～95％，收率超過99％，E/Z＝3.4∶1.0。

拆分純化(成鹽和游離)

將第二步得到的粗產(chǎn)品溶入正庚烷中，然后滴加二環(huán)己胺。反應(yīng)溫度為15～35℃，最優(yōu)化反應(yīng)溫度為(18～22℃，收率高)。攪拌0.5-1.0小時后過濾得到白色固體，然后經(jīng)正庚烷重結(jié)晶，得到純度99％左右，E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸二環(huán)己胺鹽，收率約為40％。

將提純后的二環(huán)己胺鹽用鹽酸水溶液游離，加正庚烷攪拌0.5-1.0小時。反應(yīng)溫度為25～70℃，最優(yōu)化反應(yīng)溫度為(40～50℃)(反應(yīng)速率快，熱能消耗低)。反應(yīng)后將固體過濾，分出有機層，用正庚烷萃取水層，將有機層將無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸掉正庚烷，即得到純度98％左右，E/Z≥99.0％的(E)-三甲基-2-己烯酸，收率超過95％。

優(yōu)化后工藝適用于工業(yè)規(guī)模批量反應(yīng)，這是因為：

(a)采用2-戊酮過量的方法使氫化鈉消耗完全，避免放大淬滅時劇烈放熱的危險。