[發明專利]一種阿德福韋酯化合物及其新制法

無效

• 申請號: 201010140637.2
• 申請日: 2010-04-07
• 公開（公告）號: CN101812089A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 陶靈剛
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種阿德福韋酯化合物，屬于醫藥技術領域。

背景技術

阿德福韋酯，化學名為：9-[2-[雙(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤， 分子式C₂₀H₃₂N₅O₈P，分子量501.47，其結構式為：

阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷 酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩 種方式來抑制HBV?DNA多聚酶(逆轉錄酶)；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸 競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(Ki)是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制 作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。在轉染HBV的人肝瘤細胞系中， 阿德福韋抑制50％病毒DNA復制的濃度(IC50)為0.2～2.5uM。適用于治療乙 型肝炎病毒活動復制和血清氨基酸轉移酶持續升高的肝功能代償的成年慢性乙 型肝炎患者。

阿德福韋酯的合成路線文獻報道有很多，但由于選擇性不強，大部分都是 最后一步引入氯甲基新戊酸酯，因此腺嘌呤的6位氨基也可以參加反應，引入 了很多的雜質，給提純帶來了不便，同時影響整個的反應收率。中國專利 CN101134765A公開的合成路線為：

中國專利CN101058588A公開了一種阿德福韋的合成方法，合成路線為：

上述專利方法得到的阿德福韋酯純度較低，而且不易純化，生產成本較高， 不易規模化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種阿德福韋酯化合物及其合成方法，減少了雜質 的引入，純度較高，為工業化生產奠定了基礎。

為實現上述發明目的，本發明解決的技術方案如下：

一種式(I)所示的阿德福韋酯化合物及其合成方法，

其合成步驟為：

(1)將(2-對甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯在低溫下水解，制得 (2-對甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸；

(2)將(2-對甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸和新戊酸氯甲酯在三乙胺作 用下反應生成中間體(II)；

(3)腺嘌呤和中間體(II)在無水碳酸鉀催化下反應生成阿德福韋酯；

在本說明書中，“低溫”是指室溫以下，優選為-10℃-10℃，更優選0℃左右。

在本說明書中，“左右”或者“約”是指在本領域技術人員根據常識或一般 經驗可以選擇和判斷的范圍內，特別是在所述特定值的±1個計量單位范圍內。 例如，5小時左右是指4-6小時，0℃左右是指-1℃-1℃。

作為本發明一個優選的實施方案，步驟(1)具體操作為：將(2-對甲苯磺 酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯和乙腈混合攪拌，冷卻至0℃，再加入三甲基溴 硅烷，采用油浴加熱至回流狀態，回流10-20小時，優選15小時左右，然后減 壓蒸干溶劑，向殘余物中加入水，用氫氧化鈉溶液調節反應體系pH值為7.5， 再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并的水相用鹽酸溶液調節pH值為3，然后再用乙 酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑至干燥，得油狀物(2-對甲苯磺 酰氧基乙氧基)甲基膦酸。

作為本發明一個優選的實施方案，步驟(2)具體操作為：將(2-對甲苯磺 酰氧基乙氧基)甲基膦酸和DMF混合，滴加三乙胺和新戊酸氯甲酯，室溫攪拌 反應24小時左右，濾出不溶物，然后向反應物中加入水，用乙酸乙酯萃取2-3 次，合并有機相，分別用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過 濾，減壓濃縮溶劑至干燥，加入異丙醚，攪拌，冷凍，析出固體，過濾，在40℃ 下真空干燥，得類白色產品。

作為本發明一個優選的實施方案，步驟(3)具體操作為：將腺嘌呤懸浮于 DMF中，攪拌下加入無水碳酸鉀，將反應體系升溫至100℃左右，然后緩慢加 入中間體(II)，然后繼續攪拌反應8小時左右，待反應液冷卻至室溫后，濾去 固體，將濾液減壓濃縮至干燥，殘留物中加入丙酮∶石油醚(1/5v/v)的混合溶 劑和活性炭，回流半小時，熱過濾，濾液冷卻至室溫，靜置12小時，過濾，得 阿德福韋酯產品。