[發明專利]雷尼酸鍶及其水合物的合成方法

有效

• 申請號: 201010139879.X
• 申請日: 2010-04-06
• 公開（公告）號: CN101812048A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 李日生;何小鵬;王海平;池正明
• 申請（專利權）人: 浙江東亞藥業有限公司
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38
• 代理公司: 臺州市方圓專利事務所 33107
• 代理人: 張向飛

技術領域

本發明涉及雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，屬于藥物合成技術領域。?

背景技術

雷尼酸鍶(Strontium?ranelate)，化學名：5-[雙(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二鍶，分子式為：C₁₂H₆N₂O₈SSr₂，分子結構式如式(I)所示：?

雷尼酸鍶鹽主要用于減少女性停經期后骨質疏松導致椎骨骨折(在基線處有或無脆性骨折)和髖骨骨折的風險。該藥既能抑制骨吸收也能促進骨形成(促進骨形成是治療骨質疏松癥的最有價值的途徑)，對降低骨折風險、增強骨強度和骨密度有肯定療效(與其它安慰劑相比可降低41％-49％的脊椎骨折風險，并可使脊椎骨礦物質密度增加6.8％)，并且該藥耐受性好。?

目前，雷尼酸鍶的合成和用途如歐洲發明專利說明書(公開號：EP0415850)。該說明書描述了三種制備雷尼酸鍶的方法，其中第二種?方法為在含水醇介質中于回流下將雷尼酸四乙酯和氫氧化鈉溶液回流制備雷尼酸四鈉鹽，然后在水中與氯化鍶反應得到雷尼酸鍶，可是在該專利中未標明收率、純度和含量等作為藥品所必需明確的一些分析數據。?

本申請人根據上述說明書中涉及的第二種方法進行操作時發現，加入4倍量的氫氧化鈉很難完全水解雷尼酸酯，反應時間長導致了雜質增多，最終得到的雷尼酸鍶及其水合物不僅收率低，小于75％，而且純度和含量均達不到藥用標準。鑒于藥品雷尼酸鍶溶解性差，在水或有機溶劑(如醇、酯、酮、腈、芳香烴、鹵代烷、DMF、DMSO等)中都不溶，無法用重結晶方法進行精制，如果讓雷尼酸鍶作為藥物活性成分相適應，其純度必須大于99％且含量大于98.5％，所以利用該方法制備的雷尼酸鍶鹽不能滿足作為藥物活性成分用途的需求。?

中國專利申請(公開號：CN101397292A)涉及合成雷尼酸鍶及其水合物的方法，該方法以5一[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)-氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯為原料，在水或水和有機溶劑的混合物中與氫氧化鈉或氫氧化鉀反應得到的化合物和氯化鍶反應得到雷尼酸鍶或其水合物之一。雖然采用該方法制備雷尼酸鍶收率較高。但是該方法反應時間較長，雜質生成較多，產品純度較低，生產成本較大。?

發明內容

本發明針對現有技術所存在的缺陷，提供一種純度和收率較高，?生產成本較低可作為藥物活性成分的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法。?

本發明的上述目的可以通過下列技術方案來實現的：一種雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，該方法包括以下步驟：?

a、在有機溶劑中，在0-100℃的溫度下，將式(II)化合物在季銨鹽催化下，與無機堿的水溶液發生反應2-10小時后；脫色得到式(III)化合物；?

其中R和R1可以是相同的或不同的，每一個均代表羧基保護基；?

其中A+代表堿金屬離子；?

b、將上述反應得到的式(III)化合物反應液調節至pH值至7-11后，在0-100℃的溫度下加入濃度為10-60％的氯化鍶水溶液反應10-35小時，分離后得到式(I)的雷尼酸鍶或其水合物之一；?

經過大量的實驗研究，雷尼酸酯在有機溶劑中與無機堿(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰等)反應時，加入季銨鹽，產生了意想不到的結果，反應時間大大縮短，加入氯化鍶后得到的雷尼酸鍶過濾分離，水洗滌，減壓干燥至恒重，得到雷尼酸鍶及其水合物可以滿足其作為藥物活性成分用途的需要。?

其中，對于使用水溶性溶劑(如醇類、腈類、THF等)的水解，加入季銨鹽能大大縮短反應時間，反應時間的縮短也相應降低了雜質的生成，提高了產品的純度；對于使用非水溶性溶劑(如鹵代烴類、含苯類等)的水解，原本由于兩相不混溶而基本不能反應，加入季銨鹽后也能水解，如使用甲苯為溶劑水解10小時反應完全，而采用非水溶性溶劑以下優勢，通過分層不僅能分去溶于有機溶劑的雜質，而且便于溶劑的回收，降低了生產成本，減輕環保壓力。?