[發明專利]噻吩衍生物及其制備方法和在藥物上的應用

無效

• 申請號: 201010139392.1
• 申請日: 2010-04-06
• 公開（公告）號: CN102212068A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發明（設計）人: 劉桂坤
• 申請（專利權）人: 劉桂坤
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02;A61P9/10;A61P11/00
• 代理公司: 東莞市華南專利商標事務所有限公司 44215
• 代理人: 李玉平

技術領域

本發明涉及一種藥用化合物及其制備方法和在藥物上的應用，具體的涉及一類新的噻吩衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

心腦血管疾病是嚴重危害人類健康的常見病、多發病，隨著社會人口的老年化，發病率日益上升。據統計，全球每年有1600萬人死于各類心腦血管疾病，是威脅人類健康的頭號殺手。

血栓栓塞是導致心腦血管疾病的重要因素之一，冠狀動脈疾病及其相應的缺血并發癥可引起多種臨床綜合癥，如中風、心肌梗塞或外周動脈疾病，主要病因就是在動脈中形成的血栓堵塞血管，引起嚴重缺血。以冠狀動脈血栓和腦血栓為核心的血栓栓塞性疾病在我國也有很高的發病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病領域當今最為熱門的研究課題之一。目前在臨床上用于血栓性疾病治療的主要有抗凝藥、抗血小板聚集藥和溶栓藥三大類組成。

二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段，作為ADP受體拮抗劑的抗血小板聚集藥得到醫藥界的廣泛關注。目前臨床上使用的ADP受體拮抗劑有噻氯吡啶，氯吡格雷和普拉格雷，均存在一定的缺陷，因此，需要尋找這種類型的新化合物。

US?4,529,596，US4,740,510和US5,288,726公開了類似結構的化合物。

發明內容

本發明的目的是為了提供一類新的具有抗血栓形成作用的噻吩衍生物及其

藥學上可接受的鹽、光學異構體，其結構式如(I)所示。

其中，R₁為：C₁-C₃烷基；

R₂為：氫，氯，氟；

R₃為：C₁-C₄烷基。

本發明中，C₁-C₃的烷基作為一種基團或基團的部分，是指含有至多3個碳原子的支鏈或直鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基，優選甲基、乙基。C₁-C₄的烷基作為一種基團或基團的部分，意指含有至多4個碳原子的支鏈或直鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，優選甲基、乙基。

本發明中，所述的噻吩衍生物較佳的為：

α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-鄰氯苯乙酸甲酯、

α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-鄰氯苯乙酸乙酯、

α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-鄰氟苯乙酸甲酯、

α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-鄰氟苯乙酸乙酯、

α-(2-丙酰氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-苯乙酸甲酯或

α-[2-異丁酰氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-苯乙酸乙酯。

本發明中，所述的藥學上可接受的鹽是噻吩衍生物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、苦味酸或甲磺酸等有機酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸形成的鹽。

本發明還涉及一類藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的上述噻吩衍生物或其在藥學上可接受的鹽、光學異構體和藥學上可接受的載體。本發明中，所述的藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體，如稀釋劑，賦形劑(如水等)，粘合劑(如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充劑(如淀粉等)，崩裂劑(如碳酸鈣、碳酸氫鈉)。另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑，如香味劑和甜味劑等。

本發明的藥物組合物，可以通過口服的形式施加于需要治療的患者。用于口服時，可將其制備成常規的固體制劑如片劑或膠囊等。本發明的藥物組合物的各種劑型可以采用藥學領域常規的方法進行制備，其中活性成分的含量為0.1-99.9％，優選的含量為0.5-90％。

本發明的進一步目的是提供本發明的噻吩衍生物的制備方法，具體如下：

在有機溶劑中，堿性催化劑存在下，通式(II)的化合物和不同的酸酐(R₁CO-O-COR₁)反應制得如式(I)所示的化合物；