[發(fā)明專利]藤黃屬衍生物、其制備方法和醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010139385.1
• 申請(qǐng)日: 2010-04-02
• 公開（公告）號(hào): CN102212067A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尤啟冬;汪小澗;楊倩;盧娜;林昌軍;郭青龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D493/08
• 分類號(hào): C07D493/08;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類藤黃屬衍生物及其制備方法和在制藥中的應(yīng)用。該衍生物是藤黃酸化合物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化物，具有抗腫瘤作用，可用于制備抗腫瘤藥物。

背景技術(shù)

天然產(chǎn)物藤黃酸首次由Garcinia屬植物的藤黃樹脂中提取獲得，是藤黃樹脂中重要的抗腫瘤有效成分。研究表明：藤黃酸能夠選擇性的殺死各種腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常的造血系統(tǒng)和免疫功能沒(méi)有影響。藤黃酸還能夠與多種和腫瘤發(fā)生與侵襲相關(guān)的蛋白結(jié)合從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可作為一種有效地針對(duì)多種腫瘤系的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。藤黃酸的結(jié)構(gòu)式如下：

由于藤黃酸具有較大的分子量，在結(jié)構(gòu)修飾中增加相應(yīng)基團(tuán)可能導(dǎo)致成藥性不理想，且藤黃酸的來(lái)源依賴于天然產(chǎn)物提取分離，不利于工業(yè)生產(chǎn)。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化物II，通過(guò)抗藥理測(cè)試發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性比藤黃酸有較大程度的下降，不具備成藥性特征。(Bioorganic&?Medicinal?Chemistry?16(2008)4233-4241)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過(guò)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的策略，首次合成了基于藤黃酸橋環(huán)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化物。本發(fā)明的化合物具有與藤黃酸相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性，有望開發(fā)成為抗腫瘤藥物。

本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)式(I)如下：

其中R₁表示單取代或多取代，單取代時(shí)，R₁表示羥基；多取代時(shí)，其中一個(gè)取代基是羥基，其它取代基選自氨基、羥基、硝基、氰基、C₁～C₆的烷基或C₂～C₆烯基。也就是說(shuō)R₁表示至少一個(gè)是羥基，它可以是僅僅一個(gè)羥基取代，也可以由一個(gè)羥基，另一個(gè)選自上述其它取代基中的一個(gè)或幾個(gè)取代基取代。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在結(jié)構(gòu)式I的系列化合物中，R₁表示至少一個(gè)羥基的化合物活性明顯好于化合物II的活性。

R₂表示氫、鹵素、羥基、C₁～C₄的烷氧基、C₁～C₄的烷基胺基、C₁～C₄的酰胺基、羧基或醛基。

R₁優(yōu)選表示單取代，取代基優(yōu)選羥基。

R₁還優(yōu)選表示雙取代，其中一個(gè)取代基優(yōu)選羥基，另一個(gè)取代基優(yōu)選異戊稀基。

R₂優(yōu)選表示氫、羥基、醛基、羧基或酰胺基。

本發(fā)明的化合物用下列方法制備，其反應(yīng)式為：

試劑與條件：a.K₂CO₃，KI，甲基丁炔氯，CuI，丙酮；b.10％Pd/BaSO₄，乙酸乙酯；c.DMF(N，N-二甲基甲酰胺)。

以R₁表示羥基、R₂表示氫的化合物為例，其他取代基可以參考此方法，更為詳細(xì)、更為優(yōu)選的制備方法如下：

將化合物1與2經(jīng)兩步反應(yīng)得化合物3，化合物1與2在室溫條件下，反應(yīng)12～18小時(shí)。反應(yīng)溶劑優(yōu)選乙醚，反應(yīng)液中應(yīng)加入三氯化鋁。待反應(yīng)完畢后，所得產(chǎn)物不經(jīng)處理在強(qiáng)堿條件下加熱至回流反應(yīng)20～30小時(shí)得化合物3。反應(yīng)溶劑優(yōu)選水∶甲醇＝1∶1～4∶1，反應(yīng)液中應(yīng)加入無(wú)機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等。

化合物3在40％的氫溴酸和冰醋酸的混合溶液中下加熱回流6小時(shí)得化合物4。溶劑比例為冰醋酸∶40％氫溴酸＝1∶1～4∶1。

當(dāng)R₁為羥基時(shí)，化合物5與二苯二氯甲烷反應(yīng)得化合物6，溶劑優(yōu)選二甲苯、二苯醚，溫度優(yōu)選160℃～180℃。

化合物6在室溫條件下與氯甲基甲醚反應(yīng)得化合物7，反應(yīng)溶劑可選乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷等，反應(yīng)時(shí)間為6～10小時(shí)，反應(yīng)中可加入有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、三乙胺等。

化合物7通過(guò)常壓氫化得化合物8，反應(yīng)溫度為20℃～50℃，反應(yīng)溶劑可選四氫呋喃、乙腈、DMF、甲醇、三氯甲烷等，反應(yīng)中還應(yīng)加入氫化催化劑，如5％鈀碳、10％鈀碳等。