[發明專利]一種制備手性粉唑醇的方法

有效

• 申請號: 201010138055.0
• 申請日: 2010-04-02
• 公開（公告）號: CN101805301A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發明（設計）人: 劉迎春;高源
• 申請（專利權）人: 北京歐凱納斯科技有限公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 張慶敏

技術領域

本發明涉及一種農藥-粉唑醇的合成工藝，特別是涉及一種制備 手性粉唑醇的方法。

背景技術

光學活性農藥是目前國際上農藥化學比較活躍的研究領域之一。 據最新統計，商品化的農用化學品中有28％為手性化合物。在已商品 化的170余種手性農藥中，年銷售額超過1億美元的有30余種，超 過2500萬美元的有60余種，其中含高活性手性異構體成分的手性農 藥銷售額超過100億美元，純光學活性異構體的手性農藥年銷售額已 接近30億美元，手性農藥占全球農藥市場的35％。

從生物活性角度，光學活性農藥與消旋體制劑的藥效相差很大， 有的藥效相差數百倍；從環保型農業角度來看，使用光學活性農藥， 可以減少用藥量、減輕毒性而提高安全性，滿足了社會發展對農藥提 出的新要求；從經濟效益角度看，開發光學活性農藥可以節省原料， 降低成本。

粉唑醇是英國的ICI公司在1980年研制出來的，一經上市就以 其殺真菌的廣普性和有效性受到好評。粉唑醇是含有一個手性中心的 三唑類殺菌劑，目前采用羰基環氧化法，用1，2，4-三唑開環合成， 得到的粉唑醇是外消旋體(如圖1所示)，市場上也主要以消旋體的 形式銷售和使用，然而研究表明粉唑醇的單一光學異構體的藥效明顯 優于外消旋體。據文獻報道(農藥學學報，2002年第4卷，第2期)， 用高效液相色譜法(HPLC)對粉唑醇的外消旋體進行拆分后發現：粉 唑醇對映體之間對番茄早疫病菌和蘋果輪斑病菌的抗菌活性差異較 明顯。當藥劑濃度為10μg/ml時，48h后觀察，對上面兩種菌來說， (+)-粉唑醇的抑菌率是(-)-粉唑醇的兩倍，72h后觀察，對映體之間抗 菌活性的差異增大至約3倍。當藥劑濃度為2μg/ml時，48h后觀察， 兩個對映體對番茄早疫病菌抗菌活性的差異明顯增大，(+)-粉唑醇的 抑菌率為100％，而(-)-粉唑醇的抑菌率由10μg/ml時的50％變為 30％。可見，合成光學活性的(+)-粉唑醇可以提高產品性能，降低用藥 量和減少對生態環境的污染。但是，目前已經報道的合成手性粉唑醇 的方法，路線復雜，條件苛刻，成本高昂，不適合大規模工業生產。

合成手性藥物通常有化學合成后手性拆分和不對稱催化合成兩 種手段。前者在合成藥物時需消耗等摩爾的手性拆分劑，在具有幾個 手性中心的藥物合成中，其消耗將成倍增長。后者僅需少量的手性催 化劑，就可合成出大量的手性藥物，且污染小，是符合環保要求的綠 色合成。近30多年來，隨著金屬有機化學的迅猛發展，手性催化劑 和不對稱催化反應不斷取得進展，許多手性醫藥、農藥和香料等精細 化工產品已漸漸形成規模生產。由于不對稱催化合成具有高效、高選 擇性、副產物少、對環境友好和原子經濟性等特點，未來有可能成為 手性農藥主要生產手段。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備手性粉唑醇的新方法，以克服現有 技術存在的缺陷。

本發明提供一種制備手性粉唑醇的方法，該方法是在現有工藝基 礎上在過渡金屬催化下，通過對烯烴的不對稱環氧化實現的。反應式 如圖2所示：

過渡金屬催化的雙鍵的不對稱環氧化反應在手性藥物的合成中 具有很重要的地位，而環氧化反應是粉唑醇殺菌劑的工業化生產的必 需步驟。

本發明提供一種制備手性粉唑醇的方法，包括下述步驟：

1)使氟苯和鄰氟苯甲酰氯在三氯化鋁的催化下發生付-克酰基化 反應生成2，4’-二氟二苯酮；

2)2，4’-二氟二苯酮與亞甲基三苯基磷葉立德反應生成2，4’-二氟 二苯乙烯；

3)2，4’-二氟二苯乙烯與環氧化試劑在過渡金屬催化劑的作用 發生環氧化反應，生成環氧化中間體；

4)使所述環氧化中間體與1，2，4-三唑發生開環反應，即得。

其中，所述步驟2)包括：將2，4’-二氟二苯酮溶于有機溶劑， 保持溫度在-20-0℃，然后向體系中加入亞甲基三苯基磷葉立德，加 入完畢后，緩慢升溫到室溫，室溫下攪拌4-12小時，反應結束后向 反應體系中加水淬滅反應，減壓蒸餾得2，4’-二氟二苯乙烯。

所述2，4’-二氟二苯酮、亞甲基三苯基磷葉立德和水的摩爾比為 1∶(1-3)∶(6-12)。

所述有機溶劑選自甲苯、二甲苯、苯、THF、二氧六環或乙醚。

所述的亞甲基三苯基磷葉立德由三苯基膦甲基溴和正丁基鋰按 照常規方法制備。