[發(fā)明專利]4″,5″-二羥基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮的全合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010136071.6
• 申請日: 2010-03-30
• 公開（公告）號: CN101792451A
• 公開（公告）日: 2010-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈征武;鄭書巖
• 申請（專利權(quán)）人: 巴塞利亞藥業(yè)(中國)有限公司
• 主分類號: C07D493/14
• 分類號: C07D493/14
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種天然產(chǎn)物的化學(xué)合成方法，具體涉及4′，5′-二羥基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮(Hirtellanine?A)的全合成方法。

背景技術(shù)

Hirtellanine?A，化學(xué)名：4′，5′-二羥基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

2009年由壽清耀等人(Shou，Q.Y.；et?al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，13，3389)首次從豆科植物大紅袍(Campylotropis?hirtella)的莖中提取分離得到。藥理實驗表明，它對B淋巴細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞的增殖具有顯著的抑制作用，可用于制備免疫抑制劑或治療各種免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡等的藥物，以及治療B細(xì)胞型慢性淋巴細(xì)胞白血病藥物(專利申請?zhí)枺?00810041754.6)。

Hirtellanine?A是一種異黃酮類衍生物-香豆酮并色酮類化合物，在大紅袍植物中含量很低，所以提取純化非常困難。因而，期望通過合成方法得到。但是，Hirtellanine?A的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一個4′，5′-二羥基-5-甲氧基并五環(huán)化合物，易發(fā)生氧化反應(yīng)成醌，化學(xué)合成比較困難。據(jù)文獻(xiàn)報道(Meller，C.P.，et?al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2399～2403；Tsukayama，M.，et，al.，Tetrahedron?Lett.2001，42，6163-6166)，不含5′-酚羥基的類似物合成較為容易，而該方法需保護5′-酚羥基，增加了合成步驟。上述的合成相對產(chǎn)率都比較低。另有文獻(xiàn)報道(Jain，A.C.，et?al.，Ind.J.Chem.1985，24B，250～253；Sittisombut，C.，et?al.，Chem.Pharm.Bull.2006，54(8)，1113～1118)對其A環(huán)(2，2-二甲基-2H-吡喃環(huán))通過Claisen熱重排的合成，由于產(chǎn)物為一對異構(gòu)體，分離較為困難，需要的異構(gòu)體產(chǎn)率又較低。因此，尋找有效的Hirtellanine?A的化學(xué)全合成方法是研究的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計原料易得，分離簡單，產(chǎn)率高的4′，5′-二羥基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮Hirtellanine?A的化學(xué)全合成方法。

本發(fā)明提供了4′，5′-二羥基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮Hirtellanine?A的化學(xué)全合成方法。如下列反應(yīng)式所示：

其中，PMB為對甲基芐基，MeO為甲氧基，DMF為N，N`-二甲基甲酰胺，DCM為二氯甲烷，DDQ為2，3-二氯-4，5-二腈基對苯醌，NBS為N-溴代丁二酰亞胺。

本發(fā)明方法包括以下步驟：

(1)2，4，6-三羥基苯乙酮進(jìn)行Vilsmeyer-Hack(維爾斯邁爾-哈克)甲酰化及環(huán)合反應(yīng)得到化合物2(5，7-二羥基色酮)；

具體為2，4，6-三羥基苯乙酮在三氟化硼乙醚和甲磺酰氯存在下與N，N`-二甲基甲酰胺(DMF)發(fā)生甲酰化反應(yīng)。2，4，6-三羥基苯乙酮與三氟化硼乙醚和甲磺酰氯摩爾比為1.0∶2.0～5.0∶1.5～4.5，反應(yīng)溶劑為DMF，溫度為0～50℃，時間為0.5～2.0小時。隨后反應(yīng)物發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，溶劑為DMF，反應(yīng)時間為1～6小時，反應(yīng)溫度為0～100℃；

(2)化合物2與3-氯-3-甲基-1-丁炔進(jìn)行選擇性單醚化得到化合物3(7-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)-5-羥基色酮)；

具體為：化合物2溶解于丙酮中，在碳酸鉀和碘化鉀存在下，經(jīng)碘化亞銅催化與3-氯-3-甲基-1-丁炔發(fā)生酚醚化反應(yīng)。相對于化合物2，碳酸鉀用量為2.0～5.0，碘化鉀用量為2.0-4.5，催化劑用量為0.02～0.1當(dāng)量，優(yōu)選為0.05當(dāng)量，3-氯-3-甲基-1-丁炔用量為1.0～1.5當(dāng)量(優(yōu)選1.05當(dāng)量)。溫度為40～70℃，反應(yīng)時間為1.0～5.0小時；

(3)化合物3在強堿條件下發(fā)生區(qū)域選擇性的Claisen(克萊森)熱重排和環(huán)合反應(yīng)給出化合物4(5-羥基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮)；