[發明專利]4″,5″-二羥基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮的全合成方法

無效

• 申請號: 201010136071.6
• 申請日: 2010-03-30
• 公開（公告）號: CN101792451A
• 公開（公告）日: 2010-08-04
• 發明（設計）人: 沈征武;鄭書巖
• 申請（專利權）人: 巴塞利亞藥業(中國)有限公司
• 主分類號: C07D493/14
• 分類號: C07D493/14
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

1.4′，5′-二羥基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮的全合成方法，其特征在于該方法包括下列步驟：

反應式：

(1)2，4，6-三羥基苯乙酮進行Vilsmeyer-Hack甲酰化及環合反應得到化合物2?5，7-二羥基色酮；

(2)化合物2與3-氯-3-甲基-1-丁炔進行選擇性單醚化得到化合物3?7-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)-5-羥基色酮；

(3)化合物3在強堿條件下發生區域選擇性的Claisen熱重排和環合反應得到化合物4?5-羥基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮；

(4)化合物4在甲基化試劑條件下進行甲基化給出化合物5?5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮；

(5)化合物5先用哌啶開環，然后進行碘化得到化合物6?3-碘-5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮；

(6)1，2，4-苯三酚7進行保護基保護得到化合物8?1，2，4-三(4-甲基-芐氧基)-苯；

(7)化合物8發生溴化反應得到化合物9?1-溴-2，4，5-三(4-甲基-芐氧基)-苯；

(8)化合物6與硼酸酯化合物10發生Suzuki偶聯反應得到化合物11?3-[2，4，5-三(4-甲基-芐氧基)-苯基]-5-甲氧基-8，8-二甲基-8H-吡喃(3，2-g)色酮；

(9)化合物11通過選擇性氧化去保護得到對醌化合物12?2-[5-甲氧基-8，8-二甲基-4-氧-4H，8H-吡喃(3，2-g)苯并吡喃-3-基]-5-(4-甲基-芐氧基)-(1，4)苯醌；

(10)化合物12先用酸去保護，然后發生酸誘導的環合異構化得到目標化合物4′，5′-二羥基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮Hirtellanine?A。

2.根據權利要求1所述的4′，5′-二羥基-5-甲氧基-[6″，6″-二甲基吡喃(2″，3″：7，8)]香豆酮并色酮的全合成方法，其特征在于所述步驟(1)2，4，6-三羥基苯乙酮在三氟化硼乙醚和甲磺酰氯存在下與N，N`-二甲基甲酰胺發生甲酰化反應，2，4，6-三羥基苯乙酮與三氟化硼乙醚和甲磺酰氯摩爾比為1.0∶2.0～5.0∶1.5～4.5，反應溶劑為DMF，溫度為0～50℃，時間為0.5～2.0小時，隨后反應物發生關環反應，溶劑為DMF，反應時間為1～6小時，反應溫度為0～100℃。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)化合物2溶解于丙酮中，在碳酸鉀和碘化鉀存在下，經碘化亞銅催化與3-氯-3-甲基-1-丁炔發生酚醚化反應，相對于化合物2，碳酸鉀用量為2.0～5.0，碘化鉀用量為2.0-4.5，催化劑用量為0.02～0.1當量，優選為0.05當量，3-氯-3-甲基-1-丁炔用量為1.0～1.5當量，優選1.05當量。溫度為40～70℃，反應時間為1.0～5.0小時。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(3)化合物3在強堿條件和高沸點溶劑中發生區域選擇性的熱環合反應，強堿為NaH、Na、NaOH或KOH等堿，溶劑為甲苯、二甲苯、硝基苯或N，N`-二甲基甲酰胺等，溫度為100～160℃，強堿用量為1.0～10.0當量，優選為4.0～6.0當量，反應時間為8.0～24.0小時。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(4)化合物4在碳酸鉀存在下與甲基化試劑發生酚甲基化反應，甲基化試劑為硫酸二甲酯或碘甲烷，化合物4與甲基化試劑摩爾比為1∶1.0～3.0，反應時間為2.0～8.0小時，反應溶劑為丙酮，反應在回流下進行。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(5)化合物5首先在醇溶劑中用哌啶開環，然后在吡啶存在下與碘發生碘化反應；相對化合物5，哌啶加入量為5.0～20.0當量，吡啶加入量為1.0～5.0當量，優選為2.0當量，碘為1.0～10.0當量；開環反應所用溶劑為甲醇或乙醇，在回流條件下進行，反應時間為1.0～3.0小時；碘化關環所用溶劑為二氯甲烷，在室溫20℃下進行，反應時間為10.0～20.0小時。