[發明專利]一種新的丹酚酸化合物L、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010135800.6
• 申請日: 2010-03-29
• 公開（公告）號: CN101851162A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 周水平;李偉;靳元鵬;馬曉慧;韓建平;崔紅芳;羅學軍;陳曉鵬
• 申請（專利權）人: 天津天士力制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C69/732
• 分類號: C07C69/732;C07C67/48;A61K31/216;A61P9/00;A61P9/08;A61P9/10;A61P39/06;A61P7/02
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 張淑珍;薛俊英

1.一種具有式(I)新的丹酚酸化合物L及其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物和可水解的酯：

式(I)。

2.權利要求1所述丹酚酸化合物L的制備方法，其包括如下步驟：

(1)提取：將丹參藥材或者丹參與其他藥材的混合物進行水提，醇沉，上清液濃縮為浸膏；

(2)分離：將步驟(1)中所得浸膏經水溶解后，過大孔吸附樹脂，用水進行洗脫，將水洗脫液調至酸性后再次過大孔吸附樹脂，用酸性水溶液沖洗除去雜質，然后用乙醇洗脫，乙醇洗脫液經濃縮得浸膏；

(3)純化：將步驟(2)中所得浸膏過硅膠柱，洗脫液為氯仿-甲醇-甲酸，等度洗脫，收集洗脫液；用薄層層析法監測洗脫過程，合并同類洗脫液，得到所述丹酚酸L。

3.權利要求2所述的制備方法，其特征在于：

所述步驟(1)中，將所述丹參藥材或者丹參與其他藥材的混合物切成飲片；所述水提步驟為加入4-8倍藥材量體積的水，煎煮1.5-3.5h，濾過；藥渣繼續用3-6倍量水煎煮1-3h，濾過；合并濾液，濃縮至相對密度為1.11-1.28(80℃)的浸膏；所述醇沉步驟為向上述浸膏中加入95％醇沉淀至含醇量65％-70％，靜置12-36h，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.30-1.38(60℃)的浸膏；

所述步驟(2)中，過大孔吸附樹脂柱，原藥材與大孔吸附樹脂重量比為5∶1-1∶1，用8-15倍量柱床體積的水沖洗；水洗脫液用鹽酸調節至pH值2.2-3.5；將上述酸性水洗脫液再次過大孔吸附樹脂，原藥材與大孔吸附樹脂重量比為5∶1-1∶1，用pH值2.2-3.5的鹽酸沖洗至近無色；用3-8倍量的50％-95％乙醇洗脫，洗脫液濃縮至無醇味，得浸膏；所述大孔吸附樹脂選自AB-8、HPD450、HPD700、D101、D4020和X5型大孔吸附樹脂中的一種。

所述步驟(3)中，將步驟(2)中濃縮得到的浸膏以有機溶劑溶解，加入層析硅膠拌樣，將拌好的樣品鋪在裝好的硅膠柱上，用90∶10∶3-40∶10∶0.5的氯仿-甲醇-甲酸洗脫。

4.權利要求2所述的制備方法，其特征在于：

所述步驟(1)中，所述水提步驟為加入4倍藥材量體積的水，煎煮2h，濾過；藥渣繼續用3倍量水煎煮1h，濾過；合并濾液，濃縮至相對密度為1.2的浸膏；所述醇沉步驟為向上述浸膏中加入95％醇進行醇沉至含醇量70％，靜置24h，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.37的浸膏；

所述步驟(2)中，過大孔吸附樹脂柱，原藥材與大孔吸附樹脂重量比為4∶1，用12倍量柱床體積的水沖洗；水洗脫液用鹽酸調節至pH值3.0；將上述酸性水洗脫液再次過大孔吸附樹脂，原藥材與大孔吸附樹脂重量比為4∶1，用pH值3.0的鹽酸沖洗至近無色；用4倍量的95％乙醇洗脫，洗脫液濃縮至無醇味，得浸膏；所述大孔吸附樹脂為AB-8型。

所述步驟(3)中，將步驟(2)中濃縮得到的浸膏以甲醇溶解，加入200-300目層析硅膠拌樣，將拌好的樣品鋪在裝好的200-300目硅膠柱上，用50∶10∶2的氯仿-甲醇-甲酸洗脫。

5.權利要求2-4任意一項所述的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中所述的水提步驟使用堿的水溶液進行，所述的堿選自于由碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀和氫氧化鉀組成的組中的至少一種。

6.權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述堿的水溶液為碳酸氫鈉水溶液或氫氧化鈉水溶液。

7.權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述堿的水溶液為0.30％-0.68％的碳酸氫鈉水溶液或0.0025‰-0.004‰氫氧化鈉水溶液。

8.權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述堿的水溶液為0.45％的碳酸氫鈉水溶液。

9.權利要求2-8任意一項所述的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中，在水提步驟之前還包括醇提的步驟。

10.權利要求9所述的制備方法，所述醇提的步驟為加入5-8倍藥材量體積的50％-95％乙醇，煎煮2次，每次1-2h，濾過，醇提液棄去，藥渣繼續水提。

11.一種藥物組合物，其特征在于含有權利要求1所述的丹酚酸L和藥學上可接受的載體。

12.權利要求1所述的丹酚酸L在制備治療心血管疾病的藥物中的應用。