[發明專利]一種奈比洛爾的中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201010134890.7
• 申請日: 2010-03-12
• 公開（公告）號: CN102190647A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發明（設計）人: 王立新;白元盛;徐小英;張群輝;黃青春;陶開岳
• 申請（專利權）人: 浙江海翔藥業股份有限公司;中國科學院成都有機化學有限公司
• 主分類號: C07D311/74
• 分類號: C07D311/74
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;劉東方

技術領域

本發明涉及一種奈比洛爾中間體的制備方法，具體涉及一種奈必洛爾中間體(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮鹵代物的制備方法。

背景技術

鹽酸奈必洛爾(nebivolol?hydrochloride)，化學名為α，α′-[亞胺雙(亞甲基)雙(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-甲醇)]鹽酸鹽，由美國Johnson&Johnson公司研發，1997年首次在德國和荷蘭上市，用于治療原發性高血壓，片劑商品名Nebilet，本品是兼有血管擴張作用的心臟選擇性β-受體阻滯劑，療效顯著、服用方便、不良反應小。奈必洛爾結構式具有四個手性碳原子，共有10個異構體，其中(S，R，R，R)具有很好的受體阻滯性能，而另一構型(R，S，S，S)的異構體雖然沒有藥物活性但是對于控制NO的釋放卻有較好的效果。因此，現在的市售藥品中，仍然是外消旋體。

美國Johnson&Johnson公司最早報道了消旋奈必洛爾的合成方法(EP0145067，US4654362)，他們以苯并四氫吡喃環氧結構為關鍵中間體，經過多步反應合成消旋的奈必洛爾。EP0334429，US6545040也報道了類似的合成方法來合成光學純的(S，R，R，R)奈必洛爾。WO2004/041805，WO2008010022都相繼公開了奈必洛爾的不同的合成方法，其中WO2008010022的路線要經過中間體(IV)進而合成光學純(S，R，R，R)奈必洛爾及消旋(S，R，R，R)和(R，S，S，S)奈必洛爾。

關于奈比洛爾合成過程中的重要中間體式化合物(IV)的合成，專利(WO2008010022?A2)公開了幾種制備方法：

方法1.從色滿酸(I)出發，先制備β-酮酸二酯(V)，然后脫羧得到(VI)，再鹵代得到中間體(IV)，總共三個步驟。

方法2.從色滿酸(I)出發，先制備β-酮酸二酯(V)，然后醇解得到β-酮酸酯(VIII)，再鹵代得到鹵代的β-酮酸酯(VIII)，最后再脫羧得到中間體(IV)，總共四個步驟。

該方法在制備過程中存在著所需要的路線比較長(至少要三步)、反應過程中容易產生副產物，導致分離純化困難，而且分步收率和總收率低等缺點。

Tetrahedron?Letters?1997，(38)，3185公開了該技術存在如下缺陷①二鹵代甲烷和強堿(正丁基鋰)的摩爾用量比很大，分別為1∶4和1∶5，而本發明中二者的摩爾比都只需要1∶1.4均可②后處理很麻煩而且不經濟，而本發明只需用氯化銨水溶液即可

Chimia?1996，(50)，532報道的合成方法中存在步驟多，需要很多輔助試劑(有些輔助試劑甚至還需要另外制備)，而且有大量的副產物生成，產率較低等等缺陷，而本發明路線較短，容易控制而且使用的輔助試劑很少。

發明內容

針對以上技術缺陷，本發明提供一種新的制備奈比洛爾中間體(R)-1-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮鹵代物、(S)-1-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮鹵代物、或(±)-1-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮鹵代物的方法。

本發明所述方法包括如下步驟：

a)式(I)化合物(S)-色滿酸、(R)-色滿酸或(±)-色滿酸在酸或SOCl₂作用下分別與醇進行酯化反應，得到式(II)化合物(S)-6-氟-色滿-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色滿-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色滿-2-乙酸酯；

b)式(II)化合物(S)-6-氟-色滿-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色滿-2-乙酸酯或(R，S)-6-氟-色滿-2-乙酸酯，在堿作用下，于有機溶劑中分別與式(III)化合物進行反應，得到式(IV)化合物(R)-1-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮鹵代物、(S)-1-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮鹵代物或(±)-1-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮鹵代物；

其中，R為C₁-C₄烷基，優選甲基，乙基，異丙基，叔丁基；X₁為Br或者碘，優選為Br；X₂為溴或氯，優選為氯。

本發明方法中，步驟a)中所述醇為C₁-C₄的烷醇，優選為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇。